醫院獲得性念珠菌血癥的臨床特征及預后分析

劉海波， 魏 東， 夏靜鴻， 朱光發

醫院獲得性念珠菌血癥的臨床特征及預后分析

劉海波1， 魏 東2， 夏靜鴻1， 朱光發1

目的了解醫院獲得性念珠菌血癥患者的臨床特征和病原菌種類，探討影響其預后的危險因素。方法回顧性分析北京安貞醫院2003年1月－2013年12月醫院獲得性念珠菌血癥174例，描述其臨床特征、病原菌種類，探討預后相關危險因素，采用t檢驗和χ2檢驗進行預后單因素分析，采用Logistic回歸進行預后多因素分析。結果觀察期間，共有174例入選，其中男108例（62.1%），女66例（37.9%）；平均年齡（53.9±27.3）歲，年齡＜18歲31例（17.8%），18～＜65歲56例（32.2%），≥65歲87例（50.0%）；ICU患者59例（33.9%），心外科58例（33.3%），呼吸內科21例（12.1%），普外科14例（8.0%），另有神經內科、血管外科、骨科等。所有患者均有發熱，起病時體溫37.5～37.9 ℃ 3例（1.7%），38.0～38.9 ℃ 81 例（46.6%），39.0～39.9 ℃ 85 例（48.9%），體溫≥40 .0 ℃ 5 例（2.9%）；外周血白細胞計數升高（＞ 10×109/ L）162例（93.1%），中性粒細胞比例升高（＞0.75） 166例（95.4%），血小板下降（＜100×109/ L） 24例（13.8%）。病原菌株中白念珠菌99例（56.9%），光滑念珠菌37例（21.3%），近平滑念珠菌20例（11.5%），克柔念珠菌11例（6.3%），熱帶念珠菌4例（2.3%），其他念珠菌3例（1.7%）。死亡患者87例，病死率50.0%（87 / 174）；單因素分析顯示高齡、血小板減少、低白蛋白血癥、腎功能不全、留置導尿管與醫院獲得性念珠菌血癥患者死亡相關；多因素分析結果顯示低白蛋白血癥、合并細菌血癥、留置導尿管為醫院獲得性念珠菌血癥死亡的獨立危險因素。結論醫院獲得性念珠菌血癥以ICU及外科感染者最常見；病原菌仍以白念珠菌為主，病死率高；高齡、低白蛋白血癥、合并細菌血癥、留置導尿管與醫院獲得性念珠菌血癥患者死亡相關。

念珠菌血癥； 醫院獲得性； 臨床特征； 預后

Abstract: ObjectiveTo analyze the clinical features, etiology and prognostic factors of nosocomial candidemia in Beijing Anzhen Hospital.MethodsA total of 174 cases of nosocomial candidemia identified during the period from January 2003 to December 2013 in Anzhen Hospital were reviewed retrospectively. The underlying conditions, risk factors, clinical manifestations and outcome were described and analyzed. The prognostic factors were analyzed by both univariate analysis including t-test and Chisquare test, and multivariate regression analysis.ResultsThe 174 patients included 108 (62.1%) males and 66 (37.9%) females. The mean age of patients was 53.9±27.3 years, speci fi cally： ＜18 years (31/174, 17.8%), 18 -＜ 65 years (56/174, 32.2%), and ≥ 65 years (87/174, 50.0%). About one-third (59/174, 33.9%) of the patients were treated in ICU, followed by cardiac surgery ward (58/174,33.3%), respiratory medicine ward (21/174, 12.1%), general surgery ward (14/174, 8.0%), neurology ward (7/174, 4.0%), vascular surgery (6/174, 3.4%), and orthopedic ward (3/174, 1.7%). Fever was documented in all cases, including 37.5-37.9 ℃ in 3 (1.7%)cases, 38.0-38.9 ℃ in 81 (46.6%) cases, 39.0- 39.9 ℃ in 85 (48.9%) cases, and ≥ 40.0 ℃ in 5 (2.9%) cases. Increased peripheral blood WBC (＞10×109/L) was reported in 162(93.1%) cases. The percentage of neutrophils (＞75%) was reported in 166 (95.4%) cases. Thrombocytopenia (＜100×109/L) was documented in 24 (13.8%) cases. The most frequently isolated pathogen wasC. albicans(99/174, 56.9%), followedbyC. parapsilosis(37/174, 21.3%),C. glabrata(20/174, 11.5%),C. krusei(11/174, 6.3%),C. tropicalis(4/174, 2.3%), and otherCandidaspp. (3/174, 1.7%). The death rate was 50.0% (87/174). Univariate analysis showed that old age, thrombocytopenia,hypoalbuminemia, renal insuf fi ciency, indwelling urinary catheter were associated with death of candidemia patients. Multivariate analysis showed that hypoalbuminemia, bacterial co-infection, and indwelling urinary catheter were independent risk factors of death in nosocomial candidemia.ConclusionsNosocomial candidemia is more common in the patients treated in ICU and surgery ward.The most common pathogen of nosocomial candidemia isC. albicansassociated with high mortality. Old age, hypoalbuminemia,bacterial co-infection, and indwelling urinary catheter are associated with death in nosocomial candidemia.

Key words:candidemia; hospital acquired; clinical feature; prognosis

近年來，隨著住院患者老齡化和多種基礎疾病并存，臨床上廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、化療藥物的使用以及中心靜脈置管、血液透析等多種侵襲性診療操作的廣泛開展，醫院獲得性念珠菌血癥的發病率不斷上升[1-3]。據美國的調查數據顯示其發病率比20年前增加了約1倍[4]，念珠菌已經成為引起醫院血流感染的第4位病原菌[5]。有文獻報道醫院獲得性念珠菌血癥的發病率為（0.49～1.4）/10 000例日[6-7]。念珠菌血癥因其缺乏特異性的臨床表現，不能早期診斷及早期治療，病死率高[7-10]。為了分析醫院獲得性念珠菌血癥患者的臨床特征及預后，現對174例確診為醫院獲得性念珠菌血癥患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 資料

收集2003年1月－2013年12月安貞醫院收治的174例醫院獲得性念珠菌血癥患者臨床資料。

1.1.1入選標準 ①1次或1次以上血培養結果顯示念珠菌陽性，同時伴有發熱等感染表現者；②滿足醫院感染的標準（入院時無感染及潛在感染，住院48 h后發生的感染）；③若多次血培養結果存在1種以上念珠菌陽性以首次陽性菌種為準[11-13]。

1.1.2排除標準 血培養為非念珠菌屬病原菌或血培養為念珠菌屬但不符合醫院感染標準及缺乏血流感染的臨床表現。

1.1.3歸因死亡標準 死亡者中符合下列條件之一則定義為念珠菌血癥的歸因死亡：①念珠菌血癥后發熱、低血壓等感染癥狀未改善；②死亡前最后一次血培養復查仍為陽性；③臨床仍高度懷疑念珠菌血流感染繼續抗真菌藥物治療直至死亡[14]。

1.2 方法

回顧性分析患者的一般情況、住院時間、科室分布、臨床易感因素（包括白細胞、中性粒細胞、血小板、血清白蛋白、血肌酐、是否合并菌血癥）、侵襲性操作（導尿管、中心靜脈置管、體腔引流管、有創機械通氣）、基礎疾病（糖尿病、低白蛋白血癥、腎衰竭、循環系統疾病、血液系統腫瘤）、抗生素的使用、血培養30 d內手術史、轉歸[15-16]。根據臨床轉歸情況將上述各項因素歸納入統計分析，174例患者按預后情況分類：死亡組87例，生存組87例；觀察以上各項指標因素與預后的相關性。

采用SPSS 21.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，進行預后單因素分析，將有統計學意義的因素采用Logistic回歸進行預后多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

174例患者中男108例（62.1%），女66例（37.9%）；年齡1～90歲，平均（53.9±27.3）歲，其中＜18歲患者31例（17.8%），其中，小于1歲的嬰兒24例， 18～＜65歲56例（32.2%），≥65歲87例（50.0%）；住院時間12～335 d，平均（59.7±47.2）d；死亡87例，病死率50.0%。

2.2 科室分布

174例患者中，入住科室ICU 59例（33.9%），心外科58例（33.3%），呼吸內科21例（12.1%），普外科14例（8.0%），神經內科7例（4.0%），血管科6例（3.4%），骨科3例（1.7%），消化內科2例（1.1%），心內科2例（1.1%），泌尿外科1例（0.6%），胸外科1例（0.6%）。除去ICU患者，普通病房中，外科占83例，內科占32例。見表1。

2.3 臨床表現

所有患者均有發熱，起病時體溫37.5～37.9 ℃患 者 3例（1.7%），38.0～38.9 ℃ 患 者 81例（46.6%），39.0～39.9 ℃患者85例（48.9%），體溫≥40.0 ℃患者5例（2.9%）；外周血白細胞計數升高（＞10×109/L）患者162例（93.1%），中性粒細胞比例升高（＞0.75）患者166例（95.4%），血小板下降（＜100×109/L）患者24例（13.8%）。見表1。

表1 174例患者各科室分布情況及臨床表現Table 1 The distribution of 174 cases of nosocomial candidemia in terms of clinical manifestations

2.4 菌種分布

174例醫院獲得性念珠菌感染，其中白念珠菌99例，光滑念珠菌37例，近平滑念珠菌20例，克柔念珠菌11例，熱帶念珠菌4例，其他念珠菌3例（包括1例葡萄牙念珠菌，1例釀酒酵母，1例挪威念珠菌），見表2。11年間各年度白念珠菌占所有念珠菌株數依次為1/3、5/8、4/11、7/11、10/16、19/29、8/16、12/21、13/27、14/20、6/12。其中，雙側手臂血培養陽性患者5例（2.9%），伴有其他部位念珠菌培養陽性患者32例（18.4%）。

表2 174例患者念珠菌種類分布及構成比例Table 2 Pathogen distribution of 174 cases of nosocomial candidemia

2.5 生存組與死亡組對照

將患者由于臨床轉歸的不同分為死亡組（87例）和生存組（87例），其中歸因死亡69例。對收集的患者臨床資料進行統計分析。

死亡組年齡為（62.1±21.6）歲，生存組年齡為（45.8±30.0）歲；血小板計數死亡組為（110.1±76.1）×109/ L，生存組為（186.6±109.2） ×109/L；血清白蛋白死亡組為（26.0±11.5）g/ L，生存組為（29.7±14.0）g/L，上述數據t檢驗所得P均＜0.05，差異有統計學意義。住院時間死亡組為（59.7±47.4）d，生存組為（59.6±47.3）d；白細胞數及中性粒細胞數進行t檢驗后差異均無統計學意義。

納 入 研 究 的 患 者 中，143例（143/174，82.2%）血培養前30 d內使用過2種或2種以上抗生素；血培養前30 d內手術者112例（112/174，64.4%），中心靜脈置管115例（115/174，66.1%），留置體腔引流管101例（101/174，58.0%），留置導尿管121例（121/174，69.5%），有創機械通氣85例（85/174，48.9%）；合并糖尿病41例（41/174，23.6%）， 腎 衰 竭 45例（45/174，25.9%）， 血液系統腫瘤5例（5/174，2.9%），粒細胞減少（≤1.5×109/ L）12例（12/174，6.9%），低白蛋白血癥（≤30 g/L）95例（95/174，54.6%），合并細菌血癥60例（60/174，34.5%）。

醫院獲得性念珠菌血癥死亡相關危險因素分析，174例患者中共死亡87例，病死率為50.0%；念珠菌血癥歸因死亡69例，歸因病死率為39.7%。醫院獲得性念珠菌血癥死亡相關危險因素單因素分析見表3。Logistic多因素回歸分析結果顯示低白蛋白血癥（OR：2.94，95%CI：1.72～15.21，P=0.003）、合并細菌血癥（OR：3.69，95%CI：1.10～12.34，P=0.031）、留置導尿管（OR：5.42，95%CI：1.68～17.41，P=0.005）是與死亡相關的危險因素。見表3。

表3 醫院獲得性念珠菌血癥歸因病死相關危險因素單因素分析Table 3 Univariate analysis of risk factors for mortality attributable to hospital acquired candidemia

3 討論

醫院獲得性念珠菌血癥是入院48 h后通過血培養檢測出有念珠菌感染的一種深部真菌感染，常發生于免疫力低下的人群。近年來，臨床上廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、化療藥物的使用以及中心靜脈置管、血液透析等多種侵襲性診療操作的廣泛開展，醫院獲得性念珠菌血癥的發病率不斷上升[1-4]。

本研究中患者分布于11個臨床科室，174例患者中，入住ICU 59例（33.9%），除ICU之外，外科83例（47.7%）比例高于內科32例（18.4%），考慮與外科患者接受侵襲性操作、手術創傷、病種差異等相關[17]。醫院獲得性念珠菌血癥多發生于ICU，與普通科室患者相比，ICU患者往往帶有多種體腔和血管內插管，較普通病房患者具有更多的皮膚、黏膜等解剖生理屏障破壞，因此ICU中的念珠菌血癥發病率較高[18]。在ICU中，念珠菌已經成為第3位的血源性感染病原體，念珠菌血癥已占ICU血源性感染的10%[6]。本組中ICU患者占33.9%，與國內外多項研究相符[19-21]，但應該引起注意的是醫院獲得性念珠菌血癥的發生并不局限于ICU，應引起各科室醫師的重視。

本研究結果顯示，白念珠菌仍然是引起醫院獲得性念珠菌血癥最常見的病原菌，與國內外的流行病學調查研究基本一致[22-24]。但是隨著近年來以三唑類為主的抗真菌藥物的應用不斷增加，使非白念珠菌在血流感染中的發病率增高[25-26]，有些國家或地區甚至已超過50.0%[9]。在非白念珠菌血癥中，近平滑念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌均有報道作為最常見的引起血流感染菌種[8-9，25]，而導致非白念珠菌菌種變遷的原因還有待進一步研究。本組研究中并沒有體現出明顯的白念珠菌比例減少，與文獻報道有差異，考慮與本研究病例數較少有關。

本研究中，患者的發病年齡有兩個高峰段，分別是嬰兒和≥65歲老年人，考慮與這兩類人免疫功能低下有關系。老年患者，常常合并多種基礎疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心腦血管疾病等，導致內環境紊亂、吸入性肺炎、心力衰竭、休克、多臟器功能衰竭發生機會的增多，加之老年患者生理防御機能減退，免疫功能下降，更易引起真菌感染；又因多并存多種基礎疾病，免疫功能進一步下降，住院時間延長，醫院獲得性念珠菌感染的機會進一步增加，而肝腎功能的減退，抗真菌藥物有時不能足量、足療程使用，病情得不到及時有效的控制，病死率明顯增加。醫院獲得性念珠菌血癥的高病死率與存在多個危險因素密不可分，既往研究表明高齡、入住ICU、糖尿病、機械通氣、留置中心靜脈導管、留置胃管、合并細菌血癥與念珠菌血癥患者的死亡存在一定的相關性[26-28]。本組研究將患者由于臨床轉歸的不同分為死亡組（87例）和生存組（87例），其中歸因念珠菌血癥死亡69例。對患者的臨床易感因素、侵襲性操作、基礎疾病、抗生素的使用、血培養30 d內手術史、轉歸進行統計分析，單因素分析結果見表3。多因素回歸分析結果顯示低白蛋白血癥、合并細菌血癥、留置導尿管為醫院獲得性念珠菌血癥死亡的獨立危險因素。合并細菌血流感染患者，因抗生素使用時間相對較長，病情復雜，治療困難，預后差，與文獻結論一致[14，29-30]。本次研究中留置導尿管為醫院獲得性念珠菌血癥死亡的獨立危險因素，在以往的文獻及研究中也有相應的結論[14，31]，考慮留置導尿管的患者，黏膜生理防御屏障被破壞，真菌在導管表面可以定植、生長，其次留置導尿管易引發尿路逆行性細菌感染，甚至可能引起菌血癥，更加重了患者病情，不易痊愈[32-33]。同時，低白蛋白血癥使得患者抵抗力降低，死亡率增加，在既往文獻中多有報道[14，26，28]。提示及時糾正低白蛋白血癥、恰當的使用抗生素、如可能及時拔除導尿管，可能減少念珠菌血癥的機會。

4 結論

醫院獲得性念珠菌血癥患者通常基礎疾病多、高齡、免疫功能低下、且住院時間長，多數患者有廣譜抗生素及糖皮質激素應用、有侵襲性檢查及治療，病死率高。醫院獲得性念珠菌血癥患者主要分布在ICU，除ICU外，外科患者比例高于內科患者，考慮與外科患者行手術治療，破壞皮膚、黏膜防御屏障有關。白念珠菌仍是醫院獲得性念珠菌血癥的最主要菌種。醫院獲得性念珠菌血癥的患者都有發熱。多因素分析顯示低白蛋白血癥、留置導尿管是醫院獲得性念珠菌血癥患者死亡的獨立危險因素。

念珠菌血癥的宿主因素往往不可逆，危險因素有些不可避免，合理正確的抗真菌治療能夠有效提高生存率[34-37]，故需要評估危險因素和預后的相關性，做到早期預防、早期治療，降低其發病率、病死率。

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Clinical epidemiology and prognostic analysis of nosocomial candidemia

LIU Haibo, WEI Dong, XIA Jinghong, ZHU Guangfa. （Department of Infectious Diseases, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China）

R515.3

A

1009-7708 ( 2017 ) 05-0492-06

10.16718/j.1009-7708.2017.05.002

2016-12-01

2017-06-03

1. 首都醫科大學附屬北京安貞醫院感染科，北京 100029。2. 首都醫科大學附屬北京潞河醫院呼吸科。

劉海波（1976—），男，醫學碩士，主治醫師，主要從事醫院感染診治及細菌耐藥性監測。

朱光發，E-mail：gfzhu6388@sina.com。