脫羧法合成色胺的工藝研究

吳 靜， 白 潔， 劉九知， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

脫羧法合成色胺的工藝研究

吳 靜， 白 潔， 劉九知， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

色氨酸為起始原料，在丁酮催化下，以二苯醚為溶劑進行脫羧反應得到色胺.目標化合物經過紅外、熔點和色譜-質譜聯用的方法確認了結構，總收率84.4 %.合成色胺的脫羧反應的最佳條件為：丁酮與色胺酸摩爾比為0.045，反應溫度為120 ℃，反應時間為8 h，粗品收率可達99.4 %.實驗證明，該路線工藝簡單，收率顯著提高，適合工業化生產.

色胺； 脫羧； 合成

色胺是重要的生物及制劑中間體，在藥物合成中有廣泛的應用.目前文獻報道有以下4種色胺的合成方法：(a)以吲哚為原料，經Vilsmeier、縮合、氫化三步反應制得色胺[1-2]；(b)以吲哚為原料，經Mannich、氰化、氫化三步反應制得色胺[3]；(c)以苯胺和丙二酸二乙酯為原料，經取代、水解、重氮化等七步反應制得色胺[4]；(d)以鄰溴苯甲酸為原料，經酰化、取代、消除等五步反應制得色胺[5-6].色胺的化學結構式如下：

方法(a)步驟較長，需要3步反應制得色胺，并且使用到腐蝕性較強的三氯氧磷，對反應設備的要求較高，其中還用到鈀碳催化氫化還原反應，危險性較大，對設備和操作人員的要求較高，不利于工業生產.方法(b)步驟較長，并且需用到劇毒的氰化物，不利于環保，在操作和后處理時造成巨大困難，也不利于工業生產.方法(c)和(d)步驟過長，工藝周期久，操作繁瑣，總收率低，均不利于工業生產.

在查閱大量文獻的基礎上，我們采用全新的色胺合成工藝：以色氨酸為原料，在丁酮催化下，以二苯醚為反應溶劑，經過脫羧反應制得色胺.該反應步驟短，原料廉價易得，操作簡單，避免使用腐蝕性強的三氯氧磷和劇毒的氰化物，也不需要經過危險的催化氫化反應，并且該方法收率高，產品純度好，符合環保要求，利于工業生產.色胺的合成路線為：

1 實驗部分

1.1主要儀器和藥品

Waters′ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色譜-質譜聯用儀，英國Waler公司；NICOLET iS10 傅里葉變換紅外光譜儀；SGW X-4顯微熔點儀，上海安亭科學儀器廠.

色氨酸由天津金瑞化工有限公司生產，其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產，所用試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 色胺粗品的合成

向500 mL安裝冷凝器的四頸瓶中加入50 g(0.245 mol)色氨酸、1 mL(0.011 mol)丁酮和150 mL二苯醚，升溫至內溫120 ℃，攪拌8 h.將反應液降溫至50 ℃，加入2 mol/L鹽酸100 mL，攪拌數分鐘，分層.有機相中再加入2 mol/L鹽酸100 mL萃取一次.合并有機相，用5 mol/L氫氧化鈉水溶液100 mL調pH至10.二氯甲烷萃取兩次(100 mL和50 mL各一次)，飽和食鹽水100 mL洗一次.減壓濃縮，得到黃色固體39 g，粗品收率99.4 %，純度88 %(質量分數).

1.2.2 色胺的精制

將39 g粗品加入到250 mL茄形瓶中，加入100 mL水，常溫下攪拌數分鐘.將濃鹽酸25 mL滴加到茄形瓶中，常溫下攪拌數分鐘后抽濾，濾去不溶物，得淡黃色澄清液體.在0 ℃條件下，將120 mL 2.5 mol/L氫氧化鈉溶液滴加到此黃色澄清溶液中，加完后在0 ℃條件下繼續攪拌1 h.抽濾，水洗，得淡黃色固體33.1 g，精制收率84.9 %，質量分數為99.9 %，總收率84.4 %.經過質譜(圖1)和熔點方法確認了結構，LC-MS (Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ):[M+H]+=161，色胺相對分子質量為160.215 7，質譜圖1中161歸屬為色胺酸加氫離子相對分子質量，144歸屬為色胺酸加氫離子脫NH2相對分子質量.熔點 (SGW X-4顯微熔點儀)：114.5～115.8 ℃(文獻報道色胺的熔點為113～116 ℃).

圖1 質譜

2 結果與討論

2.1 工藝優化

為了尋找合成色胺的最佳工藝條件，分別考察了催化劑丁酮用量、反應溫度和反應時間對反應粗品收率的影響.

2.1.1 丁酮用量對脫羧反應收率的影響

只改變丁酮用量，其余反應條件同1.2.1，考察丁酮用量對脫羧反應時間和粗品收率的影響，結果見表1.由表1可見:綜合脫羧收率和反應時間，催化劑丁酮在此反應條件下的最佳用量為1 mL.

表1 丁酮用量對脫羧反應收率的影響

2.1.2 反應溫度對脫羧反應收率的影響

只改變反應溫度，其余反應條件同1.2.1，考察脫羧反應溫度對脫羧反應時間和收率的影響，結果見表2.由表2可見：反應溫度為120 ℃可使脫羧反應獲得最高粗品收率(99.4 %)，反應溫度過高或過低對脫羧反應收率均產生負面影響.

表2 反應溫度對脫羧反應時間的影響

2.1.3 反應時間對脫羧反應收率的影響

只改變反應時間，其余反應條件同1.2.1，考察反應時間對脫羧反應收率的影響，結果見表3.由表3可見：反應時間為8 h可使脫羧反應獲得最高粗品收率(99.4 %)，若時間過長，造成副產物過多，若時間過短，反應不完全.

表3 反應時間對脫羧反應收率的影響

2.2 結果分析

綜上所述，合成色胺的關鍵步驟——脫羧反應的最佳條件為：丁酮與色氨酸摩爾比為0.045，反應溫度為120 ℃，反應時間為8 h，粗品收率可達99.4 %.

3 結 論

采用色氨酸為起始原料，在丁酮催化下以二苯醚為反應溶劑，經過脫羧反應制得色胺，并且考察了最佳反應條件，總收率84.4 %，比現有的合成工藝收率顯著提高. 摒棄了現有色胺合成工藝步驟繁瑣、需要用到劇毒氰化物的不利因素，全新的色胺合成工藝具有原料廉價易得、操作簡單、符合環保要求，具有適合工業化生產的優勢，為色胺系列產品的進一步開發提供了保障.

[1] 沈華林,陳國華,程煜,等.色胺的合成工藝改進[J].化學世界,1998,39(4)：198-199.

[2] 彭學東,張梅,趙金召,等.一種重要醫藥化工中間體色胺合成工藝:CN103086945A[P].2013-05-08.

[3] THESING J,SCHüLDE F.Notiz üBer Die Pr?parative Darstellung von Heteroauxin Und Tryptamin[J].Chemische Berichte,1952,85(4):324-327.

[4] BARAN A,GüNEL A,BALCI M.Synthesis of Bicyclo[2.2.2]octane-2,3,5,6,7,8 Hexols (Bishomoinositols) as Glycosidase Inhibitors[J].The Journal of Organic Chemistry,2008,73(12):4370-4375.

[5] WOLFROM M L,OLIN S M,EVANS E F.The Action of Diazomethane upon Acyclic Sugar Derivatives.V1.1D-Sorbose2[J].J.Am.Chem.Soc.,1944,66(2):204-206.

[6] FLEMING I,WOOLIAS M.ChemInform Abstract:A New Synthesis of Indoles Particularly Suitable for the Synthesis of Tryptamines and Tryptamine Itself[J].Chem Inform,1979,10(24):829-837.

Abstract: Tryptamine was synthesized by decarboxylation reaction of tryptophan with diphenyl ether using butanone as the catalyst.The target compound structure was confirmed by IR,melting point and LCMS.The overall yield was 84.4 %.The optimum condition for decarboxylation of synthetic tryptamine were as follows:molar ratio of butanone to tryptophan was 0.045,reaction temperature was 120 ℃,reaction time was 8 h,crude yield was 99.4 %.Experimental results showed that this process had advantages of simple technique,high yield.

Keywords: tryptamine； decarboxylation； synthesis

NewMethodfortheSynthesisofTryptamine—Decarboxylation

WU Jing, BAI Jie, LIU Jiu-zhi, YU He-zhou, ZHOU Kai

(Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd, Shenyang 110027, China)

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.03.004

TQ463+.53

A

2015-10-27

吳靜(1979-)，女(滿族)，黑龍江牡丹江人，工程師，碩士，主要從事藥物合成工藝的開發及改進.

2095-2198(2017)03-0215-03