了解你的生物鐘

2017-10-18 20:00:03曹玲

三聯生活周刊 2017年42期

關鍵詞：研究

曹玲

古人云：“日出而作，日落而息。”今年的諾貝爾生理學或醫學獎得主解開了其中的秘密。

2017年的諾貝爾生理學或醫學獎授獲獎領域就和生物鐘有關，三位美國遺傳學家，杰弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴希（Michael Rosbash）、邁克爾·楊（Michael W Young）得獎，因為他們發現了晝夜節律的分子機制。所謂晝夜節律，也就是平常所說的生物鐘。

我們知道，包括人類在內的很多有機生命都擁有一種特殊的內部時鐘，這種時鐘能夠幫助他們預料并且適應每天的節律，但這種特殊的內部時鐘既無齒輪，也無指針，它究竟是什么？又是怎樣工作的呢？

上世紀70年代，美國生物學家西摩·本澤（Seymour Benzer）就開始尋找可以控制果蠅晝夜節律的基因。他發現，有個當時還不知道的基因如果發生突變，可以將果蠅的生物鐘調快、調慢，甚至關閉。他給這個新基因起了個名字，周期基因（period gene）。那么，這個基因是如何影響節律的呢？

今年的諾貝爾獎得主研究的就是這個問題。1984年，三位獲獎者緊密合作，成功地分離出了Period基因。他們把這個基因編碼的蛋白起名為“PER”。他們發現，在晚上PER蛋白會在果蠅體內積累，到了白天又會被分解。所以PER蛋白的濃度會循環震蕩，周期為24小時，和晝夜節律相同。

那么，PER蛋白如何保持穩定的震蕩周期的呢？杰弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴希提出了一個假說：PER蛋白可以讓period基因失去活性。換句話說，PER蛋白和period基因形成了一個抑制反饋的環路，PER蛋白可以抑制基因合成自己，這樣就形成了一個連續、循環的節律。

杰弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴希的研究表明，每當晚上的時候，PER蛋白會在細胞核里積累。接下來，研究人員問它是如何進入細胞核的？1994年，邁克爾·楊發現了第二個節律基因，被命名為Timeless（不受時間影響）。Timeless基因可以編碼TIM蛋白，同樣為正常節律所需。邁克爾·楊做了一個漂亮的實驗，發現TIM蛋白會結合到PER蛋白上，然后兩個蛋白可以一起進入細胞核，并且在那里抑制period基因的活性。

以上的研究揭示了蛋白水平為什么會出現震蕩，這種震蕩的頻率周期為什么維持在24小時呢？邁克爾·楊又發現了一個基因名為Doubletime（雙倍時間），可以編碼DBT蛋白。DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累，這解釋了為什么震蕩的周期為什么會穩定在24小時左右。

這三位新科諾貝爾獎得主的研究闡述了生物鐘的理論基礎，奠定了生物鐘研究的基礎。目前，全世界的研究者已經發現了數十個與生物鐘有關的基因，進一步解釋了生物鐘的機理和穩定性。

華中科技大學研究生物鐘的張珞穎教授說：“生物節律獲獎是個讓人挺高興的事情。這個領域一直是一個比較小的領域，雖然挺重要、挺有趣，但是如果一個人生物鐘紊亂，他也能夠活下去，只是活得不那么理想，處于一種亞健康的狀態。相比一些不治療就會死的疾病，可能大家就沒有那么重視。”生物節律獲得諾獎，很可能會引起大家對這一領域的關注。

復雜的生物鐘網絡

事實上，生物鐘是一門古老的學科。1792年夏天的一個傍晚，法國天文學家讓·雅克·德奧圖·德梅朗發現含羞草已經“睡覺”了，它的葉子合上了，而白天時它的葉子是張開的。他好奇如果含羞草持續處于黑暗環境中會產生什么變化，之后他發現，盡管沒有日光照射，含羞草的葉子每天仍然保持其正常的規律性變化。顯然植物能夠“知道”太陽的位置，知道什么時候是白天，什么時候是黑夜。德梅朗是發現晝夜節律的第一人，他的報告出現在一篇重要的科學論文中，只有350個單詞，組成7個很長的句子。

后來，其他科學家發現不只植物，動物和人類也有生物鐘幫助自身生理狀態適應環境的日常變化。地球每24小時繞地軸自轉一周，或沐浴于陽光中，或湮沒于黑暗里。對生物體而言，“吃喝拉撒睡”皆有定時，隨著地球日夜更替的節拍發生適時地演變。

一天24小時并不是地球上唯一的時間結構，除了它之外還有潮汐時間、月亮周期和以年為單位的周期。生活在海里的動物受潮汐影響較大，以年為周期出現的現象有候鳥南飛、鮭魚洄游、爬行動物冬眠等等。還有一些生物的生活周期令人費解，比如珊瑚蟲會在繁殖季節滿月的午夜一齊產卵。后來，科學家發現珊瑚蟲體內有一種光傳感器，能感知滿月時的光線，從新月到滿月，月光逐漸增強的過程中，體內的傳感器基因隨之漸漸活躍，充當了滿月之夜產卵的觸發器。

上世紀70年代，科學家找到了哺乳動物生物鐘的位置所在。動物眼睛后面的小丘腦有兩個很小的區域，現在被稱為視交叉上核，這個區域的神經元連接視網膜，負責對光明和黑暗的周期性反應，讓肌體隨著白天和夜晚的時間活動或休息。視交叉上核只有四分之一顆米粒大小，由大約20000個神經細胞組成，這兩個區域向大腦和身體發出信號，控制激素釋放、調節體溫和食欲，被稱為中央生物鐘。

曾有病人因患腦瘤接受手術切除，在切除腫瘤組織的同時，也切除了一塊視交叉上核組織。手術后，這個病人的體溫、睡眠—覺醒的晝夜節律特性就消失了。

除了中央生物鐘外，人體還有很多外周生物鐘。2014年，賓夕法尼亞大學的科學家約翰·霍格尼斯（John Hogenesch）發現，哺乳動物近一半的基因活性隨時間變化而變化。他繪制了小鼠12個不同器官中成千上萬基因的24小時表達模式，包括心臟、肺、肝臟、胰腺、皮膚和脂肪細胞，制作出哺乳動物基因振蕩“圖譜”。

令人驚訝的是，控制基因活性隨時間變化的信號并不一定來自大腦。如果把肝臟細胞養在培養皿中，它也會很快進入24小時節律。“人體只有一個生物鐘”的概念已經成為過去時。目前的研究認為，人體中數以千計甚至百萬計的生物鐘，組成了一個復雜的網絡，它們各行其是，相互通話，相互協調，完全改變了人們對生物鐘的認識。endprint

美國遺傳學家邁克爾·羅斯巴希

“此次得獎內容研究的是生物鐘的核心機制：鐘是什么，有哪些成員。除此之外關于生物鐘的研究還有很多，比如哪些因素可以調控生物鐘，生物鐘是如何調控生物的行為和生理過程的;幾乎每個細胞都有一套生物鐘，不同的組織和細胞是如何協同來調控行為和生理過程的。”張珞穎說。

她的研究主要針對生物鐘是如何調控生物的行為和生理過程的，有一部分關于生物鐘對情緒的影響。她在美國做博士后的時候，實驗室發現一個奇怪的家族，他們每天晚上七八點就睡覺，凌晨三四點起床，生物鐘顯著提前，被稱為家族性睡眠相位提前綜合征。這個家族還患有季節性情感障礙，每年的12月到次年2月抑郁癥發病率最高，到了第二年5月疾病會自發好轉。醫生認為冬季抑郁可能是由于冬季日照較短導致的，通過每天給患者清晨半個到一個小時的光照可以緩解抑郁癥，而傍晚光照是沒有效果的。研究人員懷疑發病和生物鐘有關，結果發現此家族攜帶Per3基因突變。Period（per）基因家族是生物鐘調節基因的主要成員，哺乳動物有Per1、Per2、Per3三個基因。

他們對攜帶Per3基因突變的轉基因小鼠進行研究，發現攜帶了這個突變的小鼠晝夜節律改變，出現抑郁行為，可以用來研究生物鐘和情緒之間的關系。“研究人員用幸福指數來衡量情緒指數，發現情緒的晝夜節律和人體體溫的節律類似，傍晚時達到最高點，凌晨時達到最低點。”張珞穎說。但是目前，生物鐘是如何調節情緒的還不清楚。

生物鐘的出現給生物的生存帶來了巨大的優勢，其中最經典的一個是藍藻實驗。1998年，美國范德比爾特大學的卡爾·約翰遜（Carl Johnson）發現用一種叫藍藻的單細胞生物進行研究。正常藍藻的生物節律是24小時，基因突變的藍藻生物節律可以縮短也可以延長，比如22小時或者26小時。這些基因突變的藍藻和正常藍藻等比例混合培養，處于12小時光照，12小時黑暗的條件下，之后發現突變藍藻基本消失了。

如果把它們放在11小時光照，11小時黑暗的情況下，生物鐘是22小時的突變藍藻生長較快;或者在13小時光照和13小時黑暗的情況下，26小時生物鐘的藍藻生長較快。無法適應光照更替環境的藍藻，生存競爭力顯著降低了。

在生物鐘的作用下，藍藻在日出之前即可提前動員光合作用系統，在陽光一出現的時候就可以攝取能量，比那些純粹依靠光線啟動光合系統的生物領先一步。與之類似，日落之后，藍藻的光合系統會遵循生物鐘的指令而關閉，避免了夜間無用的能量等資源被無謂浪費。這些實驗第一次清楚地顯示：內部的代謝節律與環境周期相匹配會增強物種的適應性。

也有人做過動物實驗。正常的松鼠夜間視力不好，一般白天出來活動。研究人員把松鼠體內調節生物鐘的視交叉上核破壞掉之后，松鼠的生物鐘消失了，白天晚上都會出來活動。把這樣的松鼠放歸自然界，一個月后，它們被天敵捕食的數量遠遠超過正常松鼠。

長期研究生物鐘的中山大學生命科學學院郭金虎教授說，在正常的自然界，對于多數動物來說，如果沒有或者不按照生物鐘規律活動，根本無法生存。比如美洲的黑脈金斑蝶，生物鐘對長途遷徙的方向定位具有重要意義。如果破壞了生物鐘，它們將無法正確判斷遷飛的方向。

生物鐘和健康

對于人類而言，生物鐘紊亂也會引發很多問題，最常見的就是倒時差。得過時差綜合征的人們充分理解若想使生物鐘與頭腦達成一致該有多痛苦。時差綜合征的一個癥狀是盡管非常疲憊，但晚上還是會失眠，此外還會導致注意力減退、協調能力變差、認知能力降低、情緒波動、胃口變差等問題。研究發現，生物鐘失調甚至會導致生殖周期紊亂，以及多種生殖系統相關的疾病，在跨時區飛行的女乘務員中超過30%的人出現月經失調。

19世紀以前，人類的社會生活時間與當地太陽時間是一致的：中午是太陽到達最高點的時間。理性的時間劃分規則在鐵路被發明之后受到了沖擊，突然間人們可以在短短幾個小時之內走過很長的路程，導致當地的太陽時間完全不能用了。因此1884年很多國家共同實行了一套體系：把世界分成24個時區，把穿過倫敦附近的格林尼治天文臺的經線設定為本初子午線。

美國遺傳學家杰弗理·霍爾

地球上所有的生物，包括飛機發明以前的人，根本沒有倒時差的問題，也就沒有進化出快速和大幅度校表的機制。由于多數生物的生物鐘與地球的24小時節律相差無幾，每天也就調整十幾分鐘左右。“這就像以前的手表走得不太準，每天晚上對著收音機對對表，并不妨礙使用。”郭金虎說。

而大型噴氣式客機的出現，使得人們從太平洋西岸的上海飛到東岸的洛杉磯，只需要12個小時左右，時間“后退”16個小時。這樣在一天之內造成的時差不是任何生物鐘可以立即適應的。

現代生活方式很少能與我們的生物鐘保持一致。如今社會中，對人體生物鐘產生最嚴重負面影響的工作就是倒班工作。倒班工作意味著，人們吃飯的時候，并不是身體最適宜消化的時間，相反胃在需要食物的時候，卻吃不上飯;睡覺的時候，并不是體內生物鐘希望的睡覺時間，工作的時候，是身體需要休息的時候;在大腦和眼睛希望處于黑暗的時候，它們卻暴露在光線中;身體和大腦持續存在壓力，因此不得不依靠諸如咖啡之類的東西來平衡疲憊感。有假說認為，持續的身體壓力降低了機體抵御疾病的能力。

持續幾十年的流行病學研究表明，從事倒班工作的人比從事傳統工作的人患病的概率更高，其他負面影響還包括睡眠障礙、抑郁、心臟病、消化系統疾病、糖尿病以及其他代謝類疾病。數據顯示，在倒班工人中，乳腺癌的發生率高達36%～60%，夜間過度照明可抑制褪黑素的分泌，這可能是引起腫瘤高發病率的原因。endprint

科學家們已經開始制作人體各組織器官的活動時間線。例如，我們的身體為迎接一天的繁忙工作，心臟會率先經歷一陣緊張活動。黎明前那段忙碌時分是應激激素皮質醇的分泌高峰期，這或許可以解釋為什么心臟病容易在清晨發作。

同樣，肺也會在我們最活躍、最需要它的時候提高效率，同時免疫功能也會增強。甚至有跡象表明，阿爾茨海默癥和帕金森癥這樣的神經退行性疾病和生物鐘的變化有關，可以解釋為什么癥狀往往在下午和晚上更嚴重。醫生逐漸認識到，打亂人體生物鐘還會增加患精神疾病的風險，包括抑郁癥和精神分裂癥。

一些公司正在瞄準外周生物鐘來開發藥物。以肺舉例來說，肺在夜間活性降低，哮喘病在夜間更易發作，生物鐘紊亂引發的最致命的癥狀之一就是夜間哮喘。幾年前，愛爾蘭地平線制藥公司獲得批準，研制了一種能緩解哮喘癥狀的類固醇藥物，強的松緩釋配方。還有研究表明，如果人們在睡覺前服用降壓藥纈沙坦，比醒來時服用效果提高60%，還能降低糖尿病的發病風險。所以有研究者認為，夜間給藥是促進大眾健康經濟有效的方式。

很多藥物都在不同程度上考慮了人體的生理節律，比如100個美國最常用的藥物中有56個、250個世界衛生組織基礎藥物清單中有119個都考慮了這一點。這些藥物中許多都有6小時左右的半衰期，也就是說，服藥約6個小時后，藥物在體內的濃度會下降一半。2014年，約翰·霍格尼斯發表了這一研究成果后，美國多家制藥公司紛紛向他求助，想知道有些以前被定為有毒或者低效的藥物，是否只是因為檢驗的時候選錯了時間。

張珞穎說，時間是影響藥物效率的一個重要但卻被低估的因素，目前有一個新興的領域叫“時間治療學”。我們的細胞中存在著一種時鐘，調控著藥物的新陳代謝，因此一些藥物適合在夜間給藥，一些適合在白天給藥。時間療法遵循患者的生理節律，從而減弱了治療的毒性，并提高了患者的生活質量。

時間療法已經被用于癌癥治療領域。一旦細胞癌變，癌細胞的生物鐘要么晝夜顛倒，要么完全紊亂。科學家們在一項針對老鼠的實驗中發現，清晨接受癌癥藥物治療的老鼠，沒有下午接受治療的老鼠存活率高。在針對人類的研究中也發現，許多治療癌癥的常用藥物隨著給藥時間的不同以及患者生物鐘的不同，藥效也不一樣。在合適的時間服藥，藥物對腫瘤的殺傷力會大一些，而對身體的傷害會小一些。

在風濕性關節炎領域，針對時間療法的研究也在進行。風濕性關節炎患者的癥狀通常在早晨更嚴重，在這其中起主要作用的是免疫系統T細胞攻擊自身所致。這些細胞都有自己的生物鐘，它們的炎癥反應隨時間變化而變化。一些風濕性關節炎的藥物療法相對來說毒性較大，產生嚴重的副作用，比如肝損害、掉頭發等等。如果能確定最佳給藥時間，藥物就可以在有需要時才對免疫系統進行抑制，降低副作用。

“生物節律研究領域的規模雖然小，但是非常有趣，里面還有很多的未知等待我們的探索。”郭金虎說。他的研究還包括太空里人體生物鐘的變化規律等內容，“比如國際空間站里的光照強度比白天地表的強度低很多，而光照強度對于生物鐘起到重要的調節作用。此外，重力的改變也會對生物鐘和睡眠產生影響。航天員還要執行一些臨時性的突發任務，也會影響睡眠。這些都會使宇航員的反應能力和操作能力嚴重下降，從而降低工作效率，增加事故發生的風險。所以要實現人類的飛天夢，深入研究生物鐘的變化規律和調節機制具有重要的意義”。

基因編輯技術

2015年，《科學》雜志將CRISPR-Cas9基因編輯技術評為年度十大科學突破之首。目前，科學家們已經證實，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見肝臟疾病，甚至使人類細胞具有免疫HIV等功能。雖然此領域較新，但很多業內人士認為得獎只是時間問題。

美國遺傳學家邁克爾·楊

熱門人選：1.美國加州大學伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和德國亥姆霍茲傳染研究中心的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）2.美國麻省理工學院博德研究所華裔科學家張鋒以及哈佛醫學院的喬治·丘奇（George Church）。

這兩組科學家之間的CRISPR-Cas9專利之爭已經持續了4年，至于諾獎會花落誰家尚未可知。2015年湯森路透預測是第一組會獲獎，2016年的預測則變為第二組。

腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創新性，2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破。CTLA-4、PD-1、Car-T等腫瘤免疫機制的突破，給腫瘤的治療帶來劃時代的變化。業界認為，腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領域的一場革新。目前，腫瘤免疫治療已在一些腫瘤類型如黑色素瘤、非小細胞肺癌等的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，已有一些腫瘤免疫治療藥物獲得美國食藥監局的批準。

熱門人選：德克薩斯大學安德森免疫學學院癌癥中心癌癥免疫學家詹姆斯·埃里森（James Allison），他今年獲得了拉斯克醫學獎，他的研究聚焦一種叫做CTLA-4的特異蛋白，這種蛋白能夠抑制免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力。如果阻斷CTLA-4，可以“釋放”免疫系統中的T細胞，使之攻擊腫瘤。目前，這種療法已經幫助了成千上萬的晚期黑色素瘤患者。

表觀遺傳學

為什么近乎擁有完全一致遺傳信息的同卵雙胞胎，有時一個會患有白血病、紅斑狼瘡等疾病，另一個卻不會呢？研究人員發現，雙胞胎中不同個體對遺傳信息的“表觀修飾”存在大量差異——DNA甲基化水平不同。甲基分子（-CH3）就像一頂帽子：帶上它，基因關閉;摘掉它，基因表達，被分別稱為甲基化和去甲基化。這意味著即使基因本身不會發生改變，其他因素也會導致生物的基因表達有所不同，即表觀遺傳學。

熱門人選：1.英國愛丁堡大學遺傳學家艾德里安·伯德（Adrian Bird）和以色列耶路撒冷希伯來大學研究人員霍華德·錫達（Howard Cedar）、阿亥龍·拉辛（Aharon Razin）。錫達和拉辛第一個解釋了DNA甲基化發揮作用開啟或關閉基因表達的機制，促成了表觀遺傳調控研究的興起。伯德則通過闡明兩種不同的甲基化類型擴展了這一研究工作。2.洛克菲勒大學大衛·艾利斯（David Allis）教授，以及加州大學洛杉磯分校邁克爾·格倫斯坦（Michael Grunstein）教授。他們對組蛋白修飾，以及其在組蛋白調控中作用的基礎性研究做出了很大貢獻。

腸道微生物

作為寄居在人體腸道內微生物群落的總稱，腸道菌群成為近年來微生物學、醫學、基因學等領域最引人關注的研究焦點之一。科學家的研究逐漸揭示了腸道菌群的構成、數量如何進入人體、如何輔助消化、如何影響腸道發育，以及腸道菌群失衡如何影響整體健康。

世界各國的研究人員在對不同的慢性疾病研究時，發現基本所有慢性疾病的進程都與腸道微生物密切相關。人體有70%以上的黏膜免疫發生在腸道，通過復雜的免疫機制，腸道和腸道菌群與全身各部位各器官發生緊密的聯系，甚至和心臟病、精神疾病也有一定的關聯。

熱門人選：美國華盛頓大學圣路易斯分校教授杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon），通過對腸道菌群的長期和細致研究，他揭示了人與腸道微生物間的復雜關系，發現腸道菌群失調與營養不良、肥胖癥、糖尿病等疾病息息相關，為我們理解腸道菌群與人體健康之間的微妙關系，提供了全新的視野。endprint