激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的Meta分析

張 鵬，馬景學，尚慶麗

(河北醫科大學第二醫院眼科，河北 石家莊 050000)

·論著·

激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫的Meta分析

張 鵬，馬景學*，尚慶麗

(河北醫科大學第二醫院眼科，河北 石家莊 050000)

目的系統評價激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)引起的黃斑水腫(macular edema,ME)的臨床療效。方法計算機檢索Pubmed、CNKI等數據庫，查找關于激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療BRVO并發ME的臨床對照試驗。檢索時限均為從建庫到2015年11月，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入6篇文獻，共包括患者208例，218眼。Meta分析結果顯示：治療后隨訪6個月時，聯合治療組最佳矯正視力優于單獨激光組(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，聯合治療組黃斑中心凹厚度小于單獨激光組(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。結論對于BRVO患者，中期隨訪內，激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗提高最佳矯正視力、減輕ME的療效優于單獨激光治療。

視網膜靜脈阻塞；黃斑水腫；激光療法；玻璃體內注射

視網膜靜脈阻塞(retinalveinocclusion,RVO)是常見的視網膜血管病，也是致盲眼病之一。本病病因復雜，常由多種因素造成，與全身心血管病密切相關。本病與血液中各種成分如血脂、血糖、血小板、凝血因子均有一定關系，青年患者與靜脈炎癥、血黏度和血流動力學關系較大。另外，與青光眼也有一定關系。黃斑水腫是其常見的并發癥，也是RVO患者視力下降的主要原因[1]，如不及時治療，可能會發生玻璃體出血等嚴重并發癥。近些年來，激光及玻璃體腔注藥術已成為治療視網膜分支靜脈阻塞(branchretinalveinocclusion,BRVO)繼發黃斑水腫的重要手段，其中以格柵樣光凝與雷珠單抗應用較為廣泛。有研究證實，靜脈阻塞造成視網膜缺血缺氧，眼內液中血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)濃度明顯上調，且VEGF濃度與黃斑水腫的嚴重程度呈正相關[2]。大量RCT已經證實，抗VEGF是RVO黃斑水腫的有效治療手段[3-5]。而激光則通過封閉或者破壞擴張的毛細血管，減少組織耗氧量，增加內層視網膜供氧，減少血管滲漏，減輕黃斑水腫，從而達到治療效果。本研究旨在比較激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療BRVO引起的黃斑水腫的有效性，現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、TheCochraneLibrary、EMbase、CNKI、VIP和WanFangData，查找關于激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗與單獨激光治療BRVO的隨機對照試驗。檢索時限均為從建庫到2015年11月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 前瞻性隨機對照試驗。文獻語種限中、英文。

1.2.2 研究對象 經眼底血管造影和視網膜相干光斷層成像證實的存在黃斑水腫的BRVO患者。

1.2.3 干預措施 實驗組干預措施為入組后先行玻璃體腔雷珠單抗注藥術，1周后行黃斑格柵樣光凝；對照組干預措施為黃斑格柵樣光凝，余治療措施相同。玻璃體腔注藥術均按照國際標準手術操作流程進行，黃斑格柵樣光凝按照標準C形光凝。

1.2.4 結局指標 主要結局指標為術后隨訪6個月時的最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度。視功能改善測量方法：①ETDRSletters量表測定患眼最佳矯正視力，并轉化成標準化logMAR視力；②通過視網膜相干光斷層成像測量患眼的黃斑中心凹厚度。

1.3 排除標準 文章中未能提取到充分的原始數據且索取無果；重復發表；僅有摘要而無法獲取全文；未設對照組的觀察性研究文章；隨訪時間<6個月。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價 由2位評價者獨立查找文獻，再閱讀相關文獻摘要。對符合入選標準文獻閱讀全文，分別評價文獻質量，遇不同意見討論解決或咨詢第三評價者。符合納入標準文獻提取相關資料，進行文獻質量評價。采用Cochrane風險偏倚評估工具對隨機對照試驗研究進行質量評價。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對連續變量進行合并效應量的檢測。各研究結果間的異質性檢驗采用I2檢驗，如P≥0.05、I2≤50%，則各研究間統計學異質性較小，可采用固定效應模型分析；若P<0.05、I2>50%，則認為研究間存在異質性，采用隨機效應模型分析[6]。最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度等連續變量以加權平均差(meandifference,MD)為合并效應量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 初檢出相關文獻56篇，最終納入6個研究[7-12]，均為中文文獻，均為隨機對照試驗，各項研究基本信息見表1。共包括患者208例，218眼。通過對文獻的閱讀，最終確定的用于系統評價的指標為隨訪6個月時的患眼最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度。

2.2 納入研究的文章質量評價 見圖1。

2.3Meta分析結果 從6篇納入文獻中提取隨訪6個月時患眼最佳矯正視力和黃斑中心凹厚度的均數和標準差，將數據進行合并分析。經I2檢驗，納入研究間無顯著異質性，故采用固定效應模型對各變量進行分析。Meta分析結果顯示，隨訪6個月時，聯合治療組最佳矯正視力優于單獨激光組(MD=-0.130，95%CI=-0.140～-0.120，P<0.000 01)，聯合治療組黃斑中心凹厚度小于單獨激光組(MD=229.580，95%CI=209.190～249.960，P<0.000 01)。見圖2，3。

2.4 不良反應 激光聯合玻璃體腔雷珠單抗注藥組共計報道5例結膜下出血，5例一過性眼壓升高；激光單獨治療組共計報道1例一過性眼壓升高。2組患者中，均無眼內炎、視網膜脫離的發生。

表1 各項研究基本信息Table 1 Basic information of all studies

圖1隨機對照試驗文章質量評價，綠色圓圈代表低風險偏倚，紅色圓圈代表高風險偏倚

Figure1Qualityevaluationofrandomizedcontrolledtrials，thegreencirclerepresentslowriskbias,theredcirclerepresentshighriskbias

圖2最佳矯正視力分析森林圖

Figure2Forestplotsofbestcorrectedvisualacuity

圖3黃斑中心凹厚度分析森林圖

Figure3Forestplotsofcentralmacularedema

3 討 論

目前，對RVO病因、分類、治療仍存在諸多爭議，多數學者認為由于中央動脈硬化壓迫靜脈導致血流受阻、血液高黏度和血流動力學異常等造成內皮損傷，血栓形成，視網膜組織淤血、缺氧、變性、壞死，炎癥介質釋放，前列腺素及血管內皮生長因子過度表達，視網膜靜脈迂曲，視網膜水腫，嚴重者大片出血[13]。近幾年來，VEGF抑制劑的蓬勃發展標志著眼病治療進入了嶄新的時代，從分子水平病因阻斷疾病的發展?？筕EGF家族包括雷珠單抗、貝伐單抗等，RVO后眼內VEGF表達明顯升高，為新生血管形成的最重要病理生理學因素，抗VEGF藥物能夠特異性抑制VEGF引起的血管滲出及異常增生，但其眼內代謝周期短，大部分患者需重復注射，生物制劑昂貴的價格給患者帶來較大的經濟負擔[14-15]。

視網膜激光光凝治療BRVO的主要機制和目的是通過破壞視網膜外層，特別是耗氧量高的光感受器細胞和視網膜色素上皮層細胞，降低視網膜外層的新陳代謝和耗氧量，使視網膜內層得到更多的營養和氧供給，并使未受損部位氧供增加，改善局部毛細血管通透性，從而促進水腫和出血吸收[16]。并且使視網膜毛細血管灌注壓和靜脈壓降低，改善視網膜內屏障，減少滲漏，促進水腫消退[17]。梁麗等[18]報道，傳統格柵樣激光光凝及577 nm黃色微脈沖激光光凝均能有效地減輕RVO黃斑水腫，提高患者視力。但激光光凝對視網膜結構和功能的破壞同樣存在，陶相宜等[16]研究表明，光凝后1個月時旁中心視野光敏感度較光凝前明顯降低，3個月時有所回升，但仍較光凝前降低。激光對光凝區域視網膜功能的影響是一個漸進的、損傷再修復的過程。另外，激光可能引起晶狀體、虹膜組織、角膜的損傷，健側眼的光損傷及光凝過程中角膜接觸鏡長時間的壓迫引起的視神經視網膜的一過性缺血[19]，這些均應引起廣大眼科醫師的重視。

目前抗VEGF藥物與激光的聯合應用已引起人們的關注，二者雙劍合璧，各取所長。國內外諸多研究證實，聯合治療能夠有效減輕黃斑水腫，提高最佳矯正視力，減少抗VEGF藥物重復注射次數[7-12,20]。但國內外均缺乏大樣本、高統計效能的循證醫學證據，激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物與單獨激光治療比較的綜合性評價尚待研究。本研究納入文章數量多(6個研究)，樣本含量大(n=218)，且納入研究均為前瞻性隨機對照試驗，統計效能高，結果具有可信性。聯合治療組在提高最佳矯正視力、減輕黃斑水腫方面優于單獨激光組，進一步提示結果穩健，可信度高。

Meta分析表明，聯合治療組在提高最佳矯正視力、減輕黃斑水腫方面優于單獨激光組，分析其原因可能為：雷珠單抗不能修復滲漏的毛細血管，只能在一定時間抑制液體滲漏，藥物作用時間過去以后，液體滲漏繼續發生，黃斑水腫復發[8]；而格柵樣光凝能夠封閉滲漏的血管，促進水腫消退，增加氧供；玻璃體腔注射雷珠單抗后，視網膜水腫已有所減輕，此時行激光治療，效果會更好。

Meta分析雖可信度高，但仍有缺陷性。首先，缺乏對2種治療方法的長期療效及對BRVO遠期并發癥(如玻璃體出血)發生率的觀察。其次，治療方法日新月異，張菁等[21]研究證實玻璃體腔注射康柏西普聯合激光，玻璃體腔注射曲安奈德聯合激光亦取得了較好的治療效果，多種治療方法間的綜合性比較尚待研究。再者，美國眼科協會最新研究表明，雷珠單抗聯合激光治療較僅注射雷珠單抗對視力的提高、黃斑水腫的減輕及注射次數的減少并無裨益[22]。故仍需開展進一步大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗研究，以便更好地指導臨床工作。

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(本文編輯：趙麗潔)

Meta-AnalysisoftheeffectoflasercombinedwithintravitrealRanibizumabversuslaseraloneinmacularedemacausedbybranchretinalveinocclusion

ZHANGPeng,MAJing-xue*，SHANGQing-li

(DepartmentofOphthalmology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the clinical effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with branch retinal vein occlnsion(BRVO) complicated by macular edema(ME).MethodsDatabases including Pubmed, The Cochrane Library(Issue 11, 2012), EMbase, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were electronically searched for the trials about the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in patients with BRVO complicated by ME from the date of establishment of the databases to November 2015. Meta-analysis was performed with RevMan 5.3 software.ResultsA total of 6 trials involving 208 petients and 218 eyes were included. Meta-analysis showed that there was significant statistical difference in best corrected visual acuity and central macular thickness between laser combined with intravitreal ranibizumab and laser alone in the 6-month follow-up(MD=-0.130, 95%CI=-0.140 to -0.120,P<0.000 01)(MD=229.580, 95%CI=209.190-249.960,P<0.000 01).ConclusionCurrent evidence showed the effects of laser combined with intravitreal ranibizumab were better than that of laser alone in improving best corrected visual acuity and decreasing central macular thickness among BRVO.

retinalveinocclusion;macularedema;lasertherapy;intravitrealinjections

R774.1

A

1007-3205(2017)10-1175-05

2016-09-28；

2017-03-01

張鵬(1991-)，女，河北唐山人，河北醫科大學第二醫院醫師，醫學碩士，從事眼科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：majingxue2003@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.10.014