舒尼替尼治療46例轉移性腎癌的預后因素分析

陳雪+劉開泰+貝宴屏+鄭璐

[摘要] 目的 分析舒尼替尼治療轉移性腎癌（mRCC）的預后因素。 方法 回顧性分析2008年1月～2013年12月在我院使用舒尼替尼治療的46例mRCC患者的臨床資料。采用Kaplan-Meier生存分析法計算患者的生存率，Log-rank檢驗生存率差異，應用Cox比例回歸風險模型分析影響預后的相關因素。 結果 本組46例的中位總生存時間為27.8個月（95%CI：15.7～39.9個月），客觀緩解率為21.7%，疾病控制率為69.5%。Kaplan-Meier生存分析結果顯示1年、2年、3年總生存率分別為77.8%、57.2%、38.7%。單因素分析：確診至開始治療時間<1年（P<0.01）、ECOG評分>2分（P<0.01）、未行腎根治性切除術/減瘤術（P<0.01）、非肺轉移（P=0.045）、骨轉移（P<0.01）、肝轉移（P<0.01）、多器官轉移（P=0.012）、MSKCC模型評分為高危（P<0.01）、舒尼替尼1M-RDI<50%（P<0.01）影響轉移性腎癌的總生存期。Cox多因素分析顯示診斷至接受治療時間間隔（<1年與≥1年）、腫瘤轉移器官數目（1個與≥1個）是舒尼替尼治療轉移性腎癌總生存期的獨立預后因素（P<0.05），是影響轉移性腎癌預后的獨立因素。 結論 治療時間間隔≥1年以及單一器官轉移的轉移性腎癌患者接受舒尼替尼治療能夠獲得較好的總生存時間，是影響轉移性腎癌預后的獨立因素。

[關鍵詞] 舒尼替尼；轉移性腎癌；總生存期；多因素分析；預后

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）25-0011-04

Analysis on the prognostic factors of 46 patients with metastatic renal carcinoma treated by sunitinib

CHEN Xue LIU Kaitai BEI Yanping ZHENG Lu

Ningbo City Medical Treatment Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To analyze the prognostic factors of sunitinib in the treatment of metastatic renal carcinoma. Methods The clinical data of 46 patients with mRCC treated with sunitinib in our hospital from January 2008 to December 2013 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival analysis was used to calculate the survival rate of the patients， and Log-rank test was used to test the differences of survival rate. The Cox proportional regression risk model was used to analyze the relevant influencing factors for prognosis. Results The median overall survival time was 27.8 months（95%CI： 15.7 to 39.9 months） in 46 patients in this group， and the objective remission rate was 21.7%. The disease control rate was 69.5%. Kaplan-Meier survival analysis showed that 1-year， 2-year， 3-year overall survival rates were 77.8%， 57.2% and 38.7%， respectively. Univariate analysis： treatment time less than one year from diagnosis to beginning of treatment （P<0.01）， ECOG score>2 points （P<0.01）， no radical nephrectomy/tumor cytoreduction （P<0.01）， non-pulmonary metastasis （P=0.045）， bone metastasis （P<0.01）， liver metastasis （P<0.01）， multiple organ metastasis （P=0.012）， MSKCC model score in high risk （P<0.01）， relative dose density of sunitinib in the first month <50% （P<0.01） all affected the overall survival of metastatic renal carcinoma. Cox multivariate analysis showed the interval from diagnosis to treatment （<1 year and ≥1 year） and the number of metastatic organs （1 and ≥1） were independent prognostic factors of sunitinib in the treatment of overall survival of metastatic renal carcinoma（P<0.05）， which was an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma. Conclusion Sunitinib for the patients with metastatic renal carcinoma at a time interval of ≥1 year and single organ metastasis can achieve a good overall survival time and is an independent factor affecting the prognosis of metastatic renal carcinoma.endprint

[Key words] Sunitinib； Metastatic renal carcinoma； Overall survival； Multi-factor analysis； Prognosis

腎癌的發病率在泌尿系統腫瘤中居第二位，20%～40%的腎癌患者術后出現復發或繼發轉移，轉移性腎細胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）對放化療不敏感，預后較差，5年生存率多低于10%[1-2]。靶向藥物舒尼替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，目前在NCCN指南中被推薦為晚期透明細胞型腎細胞腎癌的一線治療藥物，但目前針對舒尼替尼靶向治療mRCC的預后因素研究甚少。本文回顧性分析2008年1月～2013年12月我院使用舒尼替尼治療的46例mRCC患者的臨床資料，旨在探討影響其預后的相關因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年1月～2013年12月在我院就診的46例轉移性腎癌患者，初治轉移18例，根治性腎切除術后繼發轉移28例。男27例（58.7%），女19例（41.3%）。年齡46～79歲，中位年齡57歲，>70歲5例（10.9%）；腫瘤位于左側21例，右側22例，雙側3例。35例曾行原發腫瘤切除術，3例行局部減瘤腎癌切除術，余8例行彩超引導下腫瘤穿刺活檢術以明確病理。病理診斷：透明細胞癌36例，肉瘤樣癌4例，集合管癌3例，嫌色細胞癌、基因異位相關腎癌、未能分類的腎細胞癌各1例。ECOG 1～2分30例（65.2%），>2分16例（34.8%）。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）風險模型[3]包括5個危險因素：（1）確診至全身治療的間隔時間<1年；（2）乳酸脫氫酶（LDH）>1.5倍正常上限值；（3）血清校正鈣>100 mg/L；（4）血紅蛋白低于正常下限值；（5）Karnofsky體能狀態評分<80分。根據預后因子的數目分為低危（0個）、中危（2個）、高危（≥3個） 。

1.2 治療方法

接受腎切除術及減瘤術的患者待術后全身情況好轉、傷口拆線并排除手術并發癥等影響因素后開始使用舒尼替尼靶向治療。余患者經穿刺活檢明確病理后開始使用舒尼替尼靶向治療。所有患者接受4/2給藥方案，即口服舒尼替尼50 mg/d，給藥4周，停用2周，每6周為1個周期。治療持續期間根據不良反應嚴重程度及與舒尼替尼的相關性進行劑量調整或暫停用藥，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。每個周期進行1次安全性評價，每2個周期進行1次療效評價。

1.3 療效及不良反應評價

療效根據實體瘤療效評價標準（RECIST1.0）進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）以及疾病進展（PD），療效需要維持4周以上[6]。腫瘤客觀緩解率（ORR）=CR率+PR率，疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。總生存期（OS）是指從患者接受治療至死亡的時間。藥物毒副反應根據實體腫瘤療效評價標準（CTCAE3.0）進行評價，每4周進行安全性評估。所有患者治療前及治療后均記錄完善的基本資料：包括詳細的病史、全面的體格檢查、實驗室檢查（血常規、血生化、甲狀腺功能等）、影像學檢查（盆腔MRI、胸腹部CT、全身核素骨掃描等，其中5例患者接受全身PETCT檢查）。靶向藥物治療首月相對劑量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）的計算方法為實際劑量密度/標注推薦劑量的百分比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件包進行分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，采用Kanplan-Meier生存分析法計算患者的生存率，采用Log-rank法對生存率進行單因素分析，采用Cox回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料情況

46例轉移性腎癌患者中，確診至舒尼替尼開始治療時間≥1年23例，占50.0%。最常見的轉移部位為肺27例（58.7%）、骨23例（50.0%）、肝11例（23.9%）、胰腺2例（4.3%）、后腹膜淋巴結轉移16例（34.8%）、腎上腺轉移7例（15.2%）、其他（腦、軟組織、腹壁、胸壁等）轉移5例（10.9%）；單器官轉移22例（47.8%）；轉移灶數目>4個42例，占91.3%。54.3%（25/46）患者的血紅蛋白<120 g/L；36.9%（17/46）的患者乳酸脫氫酶≥227 U/ L，其中大于1.5倍乳酸脫氫酶正常值上限7例（15.2%）；23.9%（11/46）的患者堿性磷酸酶≥125 U/L；MSKCC模型評分高危8例，中危38例；73.9%（34/46）的患者舒尼替尼1M-RDI≥50%。全部患者至少接受2個周期的舒尼替尼靶向治療。近期化療CR、PR、SD、PD率分別為2.1%（1/46）、19.6%（9/46）、47.8%（22/46）及30.4%（14/46），ORR率為21.7%（10/46），DCR率為69.5%（32/46）。

2.2 毒副反應

包括手足皮膚反應25例（54.3%）、血小板減少27例（58.7%）、白細胞減少23例（50.0%）、乏力14例（30.4%）、藥物性甲狀腺功能減退12例（26.1%）、高血壓10例（21.7%）、腹瀉5例（10.9%）等。大部分不良反應為1～2級，3級以上不良反應包括血小板降低3例（6.5%）。

2.3 生存率和生存時間

截止到2016年12月31日，中位隨訪時間為32.3個月，中位總生存時間為27.8個月（95%CI：15.7～39.9個月），1年、2年、3年總生存率分別為77.8%、57.2%、38.7%。endprint

2.4 單因素分析結果

結果顯示確診至開始治療時間<1年[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、ECOG評分>2分[OS（95%CI）=10.5（7.9～13.1），P<0.01]、未行腎根治性切除術/減瘤術[OS（95%CI）=11.3（5.9～16.7），P<0.01]、非肺轉移[OS（95%CI）=16.7（8.2～25.2），P=0.045]、骨轉移[OS（95%CI）=13.5（9.5～17.5），P<0.01]、肝轉移[OS（95%CI）=11.6（4.3～18.9），P<0.01]、多器官轉移[OS（95%CI）=21.2（7.4～35.0），P=0.012]、MSKCC模型評分為高危[OS（95%CI）=9.2（6.8～11.6），P<0.01]、舒尼替尼1M-RDI<50%[OS（95%CI）=11.3（8.7～13.9），P<0.01] 9項因素影響轉移性腎癌的總生存期。

2.5 多因素分析結果

Cox回歸模型分析結果顯示接受腎根治性切除術/減瘤術、未合并骨轉移、肺轉移、MSKCC模型評分為中危以及舒尼替尼1M-RDI≥50%對轉移性腎癌的預后有益。而確診至開始治療時間、器官轉移個數是影響轉移性腎癌總生存期的獨立預后危險因素（P<0.05）。見表1。

3 討論

舒尼替尼是多靶點的酪氨酸激酶受體抑制劑，具有抑制腫瘤血管的生成以及誘導腫瘤細胞凋亡的雙重抗腫瘤作用[4]。蔡賢福等[5]研究結果顯示：與傳統干擾素或IL-2治療對照組相比舒尼替尼在緩解腫瘤方面存在優勢[OR=3.79，95%CI（2.59，5.54），P<0.01]。國內外多項Ⅲ～Ⅳ期臨床研究結果[6-8]顯示舒尼替尼一線治療轉移性腎癌的客觀緩解率為25%～50%，中位OS為26～30個月。本文結果顯示，客觀緩解率為21.7%，疾病控制率為69.5%，中位總生存時間27.8個月，與上述研究結果基本一致。

Paglino C等[9]的一項針對非透明細胞癌患者的小樣本研究提示舒尼替尼治療后客觀緩解率僅為14.3%。Shi HZ等[10]對37例非透明細胞轉移性腎癌的研究提示中位無進展生存期為6個月，中位總生存期9個月。因此，關于病理分型對轉移性腎癌預后的影響可能還需更多的探索和實踐。

已有研究證實舒尼替尼對不同器官的有效性存在一定差異性。Zhang H等[11]研究認為對于發生骨轉移的晚期腎癌患者，靶向藥物的療效欠佳。Motzer RJ等[12]對1059例轉移性腎癌患者的預后因素分析后認為肺轉移不影響患者預后。究其原因可能與肺轉移和軟組織轉移等實體病灶對缺氧極為敏感，其生長更依賴微血管形成，受缺氧誘導因子-缺氧反應基因通路影響可能更大，而舒尼替尼可以通過抗VEGF、PDGF等靶點阻斷血管內皮細胞的遷移、增殖和腫瘤血管的生成，因此導致舒尼替尼對肺及軟組織等實體轉移病灶更有效[13-14]，與既往報道類似。本研究中骨轉移患者預后差，中位總生存期13.5個月（95%CI：9.5～17.5個月），而肺轉移患者相對預后好，中位總生存期35.2個月（95%CI：23.4～47.0個月），但均非獨立預后因素。除轉移器官部位外，轉移器官的數目也是重要影響因素。本研究中多器官轉移患者中位總生存期為21.2個月，相比單器官轉移中位生存期（36.2個月），其危險比提高3.03倍，進一步多因素分析提示轉移器官的數目是轉移性腎癌的獨立預后危險因素。可能與多發轉移患者腫瘤負荷大、機體一般狀況差等原因相關。因此，根據轉移器官部位、轉移器官數目進行分層，從而指導后續治療，非常有必要。另外，本研究提示確診至全身治療的時間間隔>1年是轉移性腎癌的獨立預后危險因素，確診至全身治療的時間間隔<1年較時間間隔≥1年的患者危險比提高近6倍，與既往研究基本一致[12，13]，可較好地反映疾病的進展情況。

在安全性評價方面，因舒尼替尼其抑制多個靶點的分子機制可能導致更多潛在的不良反應。國內外研究報道較多的不良反應為手足綜合征、甲減、高血壓、骨髓抑制等[15，16]。本研究中患者出現的不良反應均在預估范圍內，其發生率與既往研究結果相仿。

綜上所述，本研究認為診斷至治療時間間隔≥1年以及單一器官轉移的患者接受舒尼替尼治療能夠獲得較好的總生存率，而MSKCC評分、轉移器官部位以及ECOG評分能提示患者預后但并非獨立因素。以上有助于篩選出預后較好的群體，并且有助于指導治療方案的選擇[17-20]。

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