急性進展性腦梗死生物學(xué)標記物的研究進展

杜田田+羅海龍+張忠敏+楊丹+郭艷芹+劉雅莉

[摘要] 腦血管病的發(fā)病率逐年增加，截至2015年躍升為人類死因的第二位，造成的社會問題越來越大。而在腦血管病中約70%為缺血性，即急性腦梗死。在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)診斷明確的急性腦梗死患者，在予相關(guān)治療后，仍有20%～40%發(fā)生進展加重，即為急性進展性腦梗死，其致死、致殘率高。本文針對近幾年進展性腦梗死生物學(xué)標記物研究現(xiàn)狀做一概述，希望能為臨床中早期預(yù)防腦梗死進展加重提供參考。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；預(yù)警因子；生物學(xué)標記物；研究進展；溶血磷脂酸

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）25-0160-05

Research progress on biological markers of acute progressive cerebral infarction

DU Tiantian2 LUO Hailong2 ZHANG Zhongmin2 YANG Dan1 GUO Yanqin2 LIU Yali3

1.Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157001， China； 2.Mudanjiang Medical College Affiliated Hongqi Hospital，Mudanjiang 157001， China； 3.Harbin Medical University， Harbin 150081， China

[Abstract] The incidence of cerebrovascular diseases increased year by year， and cerebrovascular diseases have jumped to the second cause of human death by 2015， resulting in more and more social problems. And about 70% of cerebrovascular diseases are ischemic， that is， acute cerebral infarction. In clinical work， we found that in patients with clear diagnosis of acute cerebral infarction， 20% to 40% occurred aggravated progress after the relevant treatment， that is， acute progressive cerebral infarction， with high death rate and morbidity rate. In this paper， the research status of biological markers of progressive cerebral infarction in recent years was reviewed， hoping to provide a reference for the early prevention of cerebral infarction progress.

[Key words] Acute cerebral infarction； Warning factor； Biological markers； Research progress； Lysophosphatidic acid

臨床中將急性腦梗死發(fā)生后其神經(jīng)功能缺損癥狀進一步加重的稱為急性進展性腦梗死（acute progressive cerebral infarction，APCI），一般于發(fā)病7 d 內(nèi)仍呈逐步或階梯式進展，是前后循環(huán)血管發(fā)生閉塞而引起的直至出現(xiàn)較嚴重的神經(jīng)功能損傷[1-2]。臨床中由于缺乏特異性生物學(xué)標記物，屬難治性腦血管疾病之一。因此雖然目前關(guān)于APCI的生物學(xué)預(yù)測指標研究報道較多，但尚未統(tǒng)一[3]。

1 炎性因子

1.1 超敏C反應(yīng)蛋白

超敏C反應(yīng)蛋白是急性腦梗死重要的急性期反應(yīng)蛋白，也可以非特異性反應(yīng)全身的炎癥狀態(tài)[4]。急性腦梗死主因動脈粥樣硬化斑塊的形成，而全身的炎癥反應(yīng)又可損傷斑塊，暴露斑塊下膠原物質(zhì)激活血小板，形成新血栓，致使血管腔進一步狹窄，促進腦梗死的進展，因此可用來反映機體斑塊損傷、血栓再生及腦梗死進展的可能。但是C反應(yīng)蛋白是直接炎癥介質(zhì)還是炎癥的附帶現(xiàn)象，臨床流行病學(xué)、臨床與動物試驗研究結(jié)果目前仍存在爭議[5-6]。

1.2 IL-6和IL-1β

IL-1β由被激活的免疫細胞產(chǎn)生，對疾病的防御及損傷修復(fù)過程中起重要作用，但產(chǎn)生過度可以加重組織的損傷[7-8]，導(dǎo)致血管通透性增加，進一步加重腦水腫，加重功能缺損癥狀。IL-6是白介素家族成員之一，可反映炎性反應(yīng)狀況，是公認的急性腦梗死預(yù)測因子[9]，可通過促進血管內(nèi)皮細胞表達粘附分子、提高血小板活化因子的活性、增高血漿VW 因子的水平等導(dǎo)致腦梗死的進展。

1.3 腫瘤壞死因子α（TNF-α）

TNF-α由活化的免疫細胞產(chǎn)生，一方面可促使血管內(nèi)皮細胞的凋亡及刺激黏附分子的表達，致使功能失調(diào)，易于新發(fā)血栓，促進炎癥因子合成，直接發(fā)揮促炎作用[10]；另一方面其可導(dǎo)致血管通透性增大，導(dǎo)致顱高壓，妨礙急性腦梗死恢復(fù)[11]。

1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）

MMP-9作為神經(jīng)炎性因子，可特異性地降解腦血管基底膜主要成分，通過降解細胞外基質(zhì)、促使血管平滑肌細胞凋亡等破壞血腦屏障，加重腦損害。APCI患者MMP-9明顯升高且與腦卒中患者病情嚴重程度、梗死面積及神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，監(jiān)測APCI患者MMP-9變化有利于及時發(fā)現(xiàn)患者病情進展及判斷患者預(yù)后，進而指導(dǎo)臨床治療[12]。endprint

1.5 單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）

循環(huán)中MCP-1與CCR2受體結(jié)合后發(fā)生特異性反應(yīng)，促進內(nèi)皮細胞黏附分子表達，使單核細胞向受損的內(nèi)皮細胞處聚集、黏附，進而遷入內(nèi)皮下，活化成巨噬細胞，不斷吞噬低密度脂蛋白而形成泡沫細胞，從而促使動脈粥樣硬化斑塊的形成[13]，而進展性腦梗死與頸動脈斑塊穩(wěn)定性有關(guān)[14]。

1.6 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）

LP-PLA2主要由成熟的巨噬細胞合成分泌，并受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)[15]，是一種氧化應(yīng)激反應(yīng)標志物，與斑塊內(nèi)出血及不穩(wěn)定有關(guān)，其濃度大小與粥樣斑塊內(nèi)的氧化應(yīng)激程度具有相關(guān)性，而腦卒中進展與斑塊內(nèi)出血及不穩(wěn)定有關(guān)，因此LP-PLA2可預(yù)測腦卒中再次發(fā)作[16]。

1.7 可溶性細胞間粘附分子1（sICAM-1）

sICAM-1是一種與內(nèi)皮細胞功能有關(guān)的炎性細胞因子，和免疫球蛋白分子結(jié)構(gòu)相似[17]，主要參與白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附，而白細胞粘附又是內(nèi)皮細胞損傷形成動脈硬化的最初標志[18]，粘附作用增強的白細胞增加了血栓形成的概率，提高腦梗死加重概率。

1.8 CD147

CD147是一種在免疫細胞表面廣泛表達的跨膜糖蛋白，在單核細胞轉(zhuǎn)化巨噬細胞過程中表達上調(diào)，誘導(dǎo)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），促進單核細胞的分化和遷移，并介導(dǎo)AS進程中的細胞激活和分化、血小板活化、粥樣斑塊不穩(wěn)定等多種病理過程，從而促使斑塊不穩(wěn)定[19-21]。

1.9 血清肝細胞生長因子

血清肝細胞生長因子影響機體多種器官生長、再生和重塑，對于血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)導(dǎo)致的血管壁粥樣斑塊的形成也有一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死的梗死灶周圍可見其表達上調(diào)[22]。

1.10 淀粉樣蛋白A

當機體受到炎性刺激時，淀粉樣蛋白A作為非常敏感的炎性因子由肝細胞合成、分泌，研究表明其參與了動脈粥樣硬化的起始和進展，促進粥樣斑塊形成，導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成[23]。

2 凝血相關(guān)因子

2.1 血漿纖維蛋白原和D-二聚體

纖維蛋白原可影響血管內(nèi)皮細胞的功能及血液流變學(xué)，可進一步促進局部血栓形成，加重腦組織缺血缺氧。D-二聚體為纖維蛋白聚合體降解物，可間接反映機體有血栓形成。APCI與凝血-纖溶系統(tǒng)的異常有密切關(guān)系。而兩者是反映血漿高凝狀態(tài)的兩個重要分子標志物，因此可以對APCI進行早期預(yù)測。

2.2 平均血小板體積（MPV）

研究發(fā)現(xiàn)[24]血小板形態(tài)和大小改變是血小板活化早期表現(xiàn)，同時發(fā)現(xiàn)MPV在腦卒中患者中顯著升高，尤其在進展性腦梗死患者，故可預(yù)測APCI。

2.3 紅細胞分布寬度（RDW）

急性腦梗死重要的病理發(fā)展機制是氧化應(yīng)激[25]。高水平的氧化應(yīng)激及炎癥因子可影響促紅細胞生成素基因的表達，抑制促紅細胞生成素的產(chǎn)生和應(yīng)答，進而導(dǎo)致紅細胞壽命縮短，體內(nèi)未成熟的紅細胞釋放增多引起 RDW升高[26-27]，可預(yù)測APCI。

3 血小板活化指標

3.1 血清溶血磷脂酸（LPA）

主要由活化的血小板產(chǎn)生，具有活化低密度脂蛋白、促進內(nèi)皮素釋放、激化血小板等促進血小板聚集[28]的作用。研究表明，血漿中LPA達2.5 μmol/L即可引起全血中血小板聚集。

3.2 P-選擇素

P-選擇素為血小板α-顆粒膜糖蛋白，正常狀態(tài)下并不表達。在受到某些刺激后，表達于細胞表面，聚集炎性區(qū)，是血小板活化的晚期標志物[29]。

3.3 sTLT-1

sTLT-1為由TLT-1在血小板表面發(fā)生裂解生成的可溶性蛋白[30]，當機體處于炎性狀態(tài)時表達水平明顯增高，通過促使肌動蛋白的聚合而使血小板粘附于內(nèi)皮細胞上，因此有促進動脈粥樣硬化的作用[31]。

4 促動脈硬化因子

4.1 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸可抑制血管內(nèi)皮中NO合成酶，減少NO合成，特異性抑制細胞抗氧化酶，升高超氧陰離子以及Hcy的過氧自由基，生成大量亞硝酸鹽，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的損害和功能的缺失[32]，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成。

4.2 高尿酸血癥

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝終產(chǎn)物，由黃嘌呤及次嘌呤通過黃嘌呤氧化酶作用合成，尿酸鹽可沉積血管壁并損傷內(nèi)皮細胞，促進粥樣斑塊形成，并具有促氧化作用，并參與頸動脈粥樣硬化斑塊形成。

4.3 血清鐵蛋白

鐵蛋白是人體鐵儲備的主要形式，可促使具有血管毒性、促進動脈粥樣硬化的氧化型低密度脂蛋白形成。鐵蛋白還可釋放鐵離子，顯著提高氧自由基，損傷血管內(nèi)膜，進一步加大血栓形成的概率。

5 多肽類激素

5.1 和肽素

抗利尿激素（AVP）由下丘腦產(chǎn)生的生物活性肽，具有多種生物學(xué)作用，是可反映危重病嚴重程度及預(yù)后的重要標志物[33]。因為AVP在血漿中不穩(wěn)定，所以臨床上常用和肽素替代AVP。研究表明[34]，和肽素與腦梗死患者病情嚴重程度及預(yù)后、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，可用于預(yù)測APCI。

5.2 腦鈉肽

腦鈉肽屬多肽物質(zhì)，主要由心臟分泌。腦梗死后會導(dǎo)致機體相關(guān)神經(jīng)功能紊亂，繼而刺激心源性腦鈉肽分泌的增加，故腦鈉肽可預(yù)估腦血管疾病患者病情嚴重程度。

6 神經(jīng)系統(tǒng)損傷標志物

6.1 S-100B蛋白

S-100B蛋白被認為是神經(jīng)膠質(zhì)的標記蛋白，當腦梗死時神經(jīng)膠質(zhì)細胞缺血、缺氧，細胞膜功能障礙，導(dǎo)致胞漿及突觸內(nèi)的S-100B釋放入血，因此S-100B與腦梗死的嚴重程度呈線性關(guān)系。

6.2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）endprint

NSE是一種存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)的經(jīng)糖酵解的特異性蛋白質(zhì)。腦缺血、缺氧時，神經(jīng)元細胞功能障礙，NSE進入外周循環(huán)。因此NSE可作為腦梗死進展加重的標記物。

7 基因?qū)W

7.1 PPARγC161T基因多態(tài)性

PPARγ作為過氧化物酶體增殖體激活受體家族的一員，參與了粥樣斑塊形成與發(fā)展的過程，并且可影響機體局部或整體的炎癥過程。PPARγC161T基因多態(tài)性中的C等位基因被報道與腦梗死進展具有一定相關(guān)性。

7.2 核因子-κB1-94ins/delATTG基因多態(tài)性

NF-κB1-94ins/delATTG基因第231.234位ATTG四個堿基的多態(tài)性導(dǎo)致上游基因過度轉(zhuǎn)錄、翻譯NF-κB1蛋白，也可部分下調(diào)其抑制蛋白I-κB的表達。后者過度翻譯后進入胞核。啟動多種凋亡和炎癥相關(guān)靶基因，如TNF-α、IL-1β等，引起機體炎癥狀態(tài)，促進血栓形成。

7.3 CFH Y402H基因多態(tài)性

補體因子H（CFH）通過抑制機體免疫炎癥過程中補體系統(tǒng)過度激活，而發(fā)揮著抗動脈粥樣硬化作用。CFH在機體的含量與Y402H基因多態(tài)性有相關(guān)性，故CFH Y402H基因多態(tài)性的變化，可反應(yīng)機體動脈粥樣硬化的敏感度，可預(yù)測腦梗死進展。

8 其他

8.1 尿素氮（BUN）/肌酐（Cr）比值、尿比重

研究表明脫水可能是導(dǎo)致APCI的原因之一，BUN/Cr 比值﹥15、尿比重﹥1.010不僅可反映脫水情況，還是APCI的獨立危險因素，尿比重≤1.010 患者SIP發(fā)生率較低[35]。

8.2 血糖

眾多研究表明，血糖過高可引起廣泛性微血管損傷并加重腦缺血再灌注損傷[36]。因此血糖可作為APCI的預(yù)測指標。

8.3 谷氨酸

腦缺血時谷氨酸水平異常升高作用于其受體造成的神經(jīng)損傷可分為2大類：急性神經(jīng)元凋亡和遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡。有研究[37]發(fā)現(xiàn)，進展性腦卒中組在發(fā)病1、3 d血清谷氨酸水平明顯高于非進展性腦卒中組和對照組，可預(yù)測APCI。

8.4 血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白（VE-cad-herin）

VE-cad-herin是一種維持血管內(nèi)皮細胞穩(wěn)定性的鈣黏蛋白。炎癥過程中炎性介質(zhì)和細胞因子可以通過多種途徑引起VE-cad-herin結(jié)構(gòu)和功能變化，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能改變，使內(nèi)皮屏障功能破壞，從而導(dǎo)致血管通透性增加[38]。因此可以間接反應(yīng)血管內(nèi)皮的損傷程度，進而預(yù)測APCI。

9小結(jié)

綜上所述，急性腦梗死在臨床中發(fā)生進展加重的確切發(fā)病機制目前尚未完全明確，因此早期通過生化指標識別APCI具有重要的臨床意義，可減少腦梗死所致的致死率及致殘率，但對于APCI目前所發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)指標來說其特異性較差，因此本文認為對于預(yù)防急性腦梗死進展加重，應(yīng)在臨床工作中結(jié)合多項指標及患者差異性綜合分析考慮，從多方面干預(yù)腦梗死進展。

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