植物反應器在生物制藥中的應用

楊麗

摘 要：隨著生物技術的興起，生物制藥技術也越來越受到人們的關注，它的產生與發展給人們帶來了很多便利與希望，人們可以運用這個技術更加容易，更加快捷地生產藥物，降低甚至消除由很多疾病給人們帶來的極大痛苦。植物反應器是生物制藥技術中最常用的一個，醫藥上所使用的許多抗體藥物，疾病疫苗，保健品等大都是通過植物反應器來進行制造的。本文主要就植物反應器在生物制藥中的應用做一敘述。

關鍵詞： 植物反應器；生物制藥；抗體；疫苗；基因工程

【中圖分類號】 J522.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2236-1879（2017）05-0203-02

一、植物反應器及其優勢

植物生物反應器廣義上是指以植物懸浮細胞或整株植物作為加工廠大量生產具有重要功能的蛋白，或能夠用于食用的物質，狹義上的植物反應器是指通過基因工程途徑改造植物細胞，組織器官，或是整個植株，來達到使其能生產人們想要的代謝產物的目的，而這些代謝產物大多是具有藥用價值的次級代謝產物。

在生物制藥的初期，人們更多地是使用動物反應器來作為生產相關藥物的工具，如利用微生物發酵和動物細胞的培養，但是由于這個方法缺陷太多，如在微生物發酵中需要昂貴的儀器設備和大量人力的投入，在動物細胞的培養中需要嚴格控制無菌條件，同時需要有適合的培養基及培養條件，此外動物細胞本身可能帶來致病菌，使得生產出的藥物量少不安全且價格昂貴，不能很好地滿足大多數人的需求。植物反應器的出現較好地解決了動物反應器的缺陷，它不需要人們花太多的精力，而且可以大規模地生產，產品對人無毒害作用，故在生物制藥中是一種較為經濟，安全的工具。

人們其實很早提出利用植物反應器這一生物制藥技術來生產藥物，故對其有大量的研究和應用

二、植物反應器在生物制藥中的應用

利用轉基因植物作為生物反應器生產藥用蛋白的研究已受到各國的重視，利用轉基因植物生產抗體藥物，口服疫苗是探索研究的熱點。將編碼全抗體或抗體片段的基因導入到植物細胞，在其內表達出能功能性地識別抗原且特異性地與抗原結合的全抗體和部分抗體，之后通過人為地將抗體進行加工和處理，即得用于醫藥的抗體藥物。

在1989年，人們通過將具有活性的單克隆抗體導入煙草中，首次得了轉基因植物，開創了植物生產抗體的先河，之后陸續有人通過在其他植物中進行轉基因，得到了胞疹病毒抗體，淋巴瘤抗體等等。在1993年，研究人員把口蹄疫病毒FMDV抗原基因轉入豇豆花葉中，得到表達，從而制得口蹄病毒疫苗。2002年我國科學家將乙肝病毒基因導入海帶得倒了乙肝表面抗原。 2005國外科學家將基因導入煙草中制得艾滋病病毒Tat蛋白， 第二年同樣以煙草作為植物反應器，得到狂犬病毒單克隆抗體。 在2006年，有人將鼠源單抗3G1單鏈抗體基因連接在雙元表達載體pBI121CaMV35s啟動子下游，構建了能在植物中高效表達的pBI121-3G1ScFv載體。利用根瘤農桿菌介導的抽真空轉基因技術，將其轉入野生擬南芥中。結果經過酶切分析、PCR驗證及抗性篩選，結果表明3G1ScFv基因被導入擬南芥組織細胞，獲得9株T0代轉基因植株，從而也獲得了抗漢灘病毒鼠源單抗3G1單鏈抗體。2007年我國科學家首次構建了煙草的葉綠體表達載體并進行了煙草的遺傳轉化，研究出一種新型乙肝病毒疫苗，該研究結果顯示外源新型乙肝抗原基因被正確地整合到葉綠體基因組中預定的位點，表達量大大提高，顯示了葉綠體表達系統有極大的優越性，因為在這之前有科學家就已經將新型的乙肝抗原基因通過農桿菌導入水稻，發現在水稻種子可以高效表達，但是通過這次的研究發現葉綠體系統比水稻種子更加適合乙肝抗原的表達。2010年，利用生產擬南芥西尼羅河病毒抗體，這是首次人們利用植物生產西尼羅河病毒抗體。在2014年我國科學家以HCV （hepatitis C Virus）基因組以及與型糖尿病密切相關的PGC1αa mRNA為靶點，依據序列互補原則設計了藥用干擾小RNA或稱人造小RNA （artificial microRNA）的序列。然后構建表達載體質粒，通過農桿菌介導的轉化技術將其轉入生菜，用RT-PCR和Northern blot的方法對轉化再生植株B-）NA的表達進行分子鑒定。

此外，利用植物反應器不僅生產抗體和疫苗，同時在其他藥用物質的生產也有突出的貢獻，如酶的生產，維生素的生產等。第一個植物生物反應器的標志性酶產品是由國外兩家公司在2003年聯合推出的利用玉米生產的牛胰蛋白酶 。在2000年瑞士科學家將水仙的八氫番茄紅素合成酶和番茄紅素環化酶基因導入水稻，研制出一種富含β胡蘿卜素（維生素A前體）的水稻，食用富含鐵質和維生素A的這種轉基因水稻，將大大減少發展中國家兒童貧血癥和維生素A缺乏癥的發病率。獲得15年諾貝爾生理學或醫學獎的屠呦呦于1972年發現并并成功提取了青蒿素，同時于2011年因為發現青蒿素一種用于治療瘧疾的藥物，它可以有效降低瘧疾患者的死亡率。利用植物反應器還可以生產其他多種藥用蛋白，包括胰島素；免疫調節劑，如白介素、干擾素和一些生長因子如人表皮生長因子、堿成纖維細胞生長因子等，目前很多種蛋白已經進入不同臨床階段或已上市。

三、結論

在人口密度集中、醫療條件較落后的國家，一些傳染性疫病特別是急性傳染性疾病會帶來巨大的損失。在這些國家和地區推廣種植可生產藥用蛋白的轉基因植物，可以很好地解決醫藥短缺的窘境。在歐美一些發達地區，生物制劑市場同樣存在巨大潛力。無論是發展中國家還是發達國家，對生物制劑的需求都將會日益增加。

目前雖然利用植物生物反應器生產的蛋白產品很多，但目前實現成功上市卻很少其原因一方面是目前人們還不太接受轉基因藥物沒另一方面植物中外源蛋白的表達量較低；目標蛋白活性較差。這需要科研人員的不懈努力，增強植物反應器的系統表達能力，降低其產品的風險性，提高它的安全性。

隨著生物技術的不斷發展，生物制藥技術必然會成為未來生產藥物制劑的主要技術，而利用植物反應器這一“藥物生產車間”進行藥物生產必在生物制藥中占有不可忽視的地位。我們需要對其不斷地深入研究，不斷地進行進行改良，使植物反應器在在未來具有更加廣泛的應用前景，為解決人類疾病做出更多的貢獻，為人類帶來更多的便利和效益。

參考文獻

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