氧化應激在β腎上腺素受體所致心肌肥厚中的作用

劉春燕 劉錚 魏成喜

【摘要】心肌肥厚是一種有力且緩慢的代償形式，但并不是無限度的，心肌肥厚的不斷進展最終將誘發心室功能發生異常從而導致心力衰竭的發生，這常常是心血管疾病住院治療患者病死原因之一[1]。而氧化應激又是導致心血管功能異常及系統結構出現障礙的重要原因，與其他的病理生理機制之間相互影響，共同作用后將誘導心肌肥厚的發生及發展[2]。本研究就氧化應激在β腎上腺素受體導致的心肌肥厚中的作用作如下綜述，以期為未來的心肌肥厚防治研究提供新的思路及參考依據。

【關鍵詞】心肌肥厚；氧化應激；β腎上腺素受體

心肌肥厚是非血流動力學因素因素及血流動力學超負荷的基本適應性，是瓣膜病、心肌梗死、高血壓等心血管疾病常見合并癥[3]。也是心血管功能發生異常及其相關結構出現異常改變的關鍵因素[4]。過量合成并釋放的氧自由基或當細胞內抗氧化系統發生損害后引起代謝物堆積而誘發的細胞毒性變化病理狀態即氧化應激[5]。隨著臨床研究的深入，越來越多資料證實氧化應激在心肌肥厚的發生發展中有著促進作用，本研究就氧化應激在β腎上腺素受體導致的心肌肥厚中的作用作如下綜述。

1β腎上腺素受體（β-AR）

心必臟內存在的AR有約90%的含量均為β-AR，β-AR有三種亞型，在正常情況下，β-AR主要在機體脂肪組織內存在，但在心肌組織內無明顯表達，一旦機體在應激狀況下或運動后，β-AR的激活將顯著增加并導致心輸出量隨之增加，對心肌的舒張及收縮活動均有著關鍵作用，然而在機體處于病理狀態下，β-AR的持續性激活將誘發心肌細胞凋亡、心肌肥大或心肌壞死[6]。β-AR的持續性激活將通過對G蛋白偶聯狀態的異常誘導，促進ERK信號通路激活，從而對局部腎素一血管緊張素系統等機制產生直接刺激，參與心肌肥厚的發生發展[7]。

2氧化應激

氧自由基的生成在正常的機體條件下較少，少量的氧自由基在機體內可調節細胞的生長，同時對基因表達、殺菌及血管舒張收縮狀態均有理想的調節功效，由此保證機體能夠在正常的生理條件下發揮其作用，而自由基清除系統及時對氧自由基的清除則是避免氧自由基在機體內堆積并帶來損傷的關鍵[8]。機體內有不同類別的抗自由基物質，以酶性、非酶性抗氧化劑作為常見，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、各類維生素、超氧化物歧化酶（SOD）等，上述物質在機體內有其具體定位，可在氧自由基代謝不同環節產生作用；然而在病理情況下，細胞受到某些作用的刺激，氧自由基過量生成，氧自由基生成與清除之間存在的正常平衡狀態無法有效維持，活性氧生成的速率明顯較清除的速率高出許多，則有大量活性氧堆積，從而出現氧化應激，誘發大分子氧化損傷，導致心血管疾病、退行性疾病等發生[9-10]。

3氧化應激同心肌肥厚的關系

3.1心肌肥厚主要發生機制

心肌肥厚的發生與發展在臨床上多被認為是一種因心臟壓力持續上升而導致的適應性反應，循環及心臟局部所生成的活性物質是刺激心肌肥厚的關鍵原因，諸多研究均指出心肌肥厚的發生發展與氧化應激有著極為密切的關聯性，侯玉玲[11]等研究指出氧化應激能大量生成AngⅡ，該物質可將氧化應激作為一種途徑刺激心肌肥厚的發生，且在對心肌肥厚患者給予抗氧化治療后，患者的心肌肥厚病情得到明顯緩解，均證實了心肌肥厚的發生發展與氧化應激有著必然的聯系。

3.2氧化應激在心肌肥厚中的作用

3.2.1活性氧的氧化作用

長時間的心臟心理及容量負荷，將導致心室壁張力上升，增加心臟做功及其耗氧量，導致血漿AngⅡ腎上腺素、去甲腎上腺素等因子水平含量增加，新及代謝發生紊亂，隨之誘發心肌肥厚，一旦機體發生心肌肥厚則在病理狀態發生發展期間心肌供血量及供氧量將有一定降低，從而加重心肌缺血及缺氧情況，中間代謝物將大量產生并堆積無法有效代謝，隨之將產生大量的氧自由基。機體內部自由基受到抗氧化物質的清除量減少，將大量在機體內堆積，并經脂質過氧化反應推動心肌肥厚的形成。余樹青[12]等研究指出，轉基因大鼠中的GSH-Px水平含量過高可避免或緩解心肌肥厚左室重構等情況，提示使用抗氧化劑可對心肌肥厚的發生起到防治與逆轉功效，說明氧自由基在心肌肥厚的發生發展過程中也有著重要的促進作用。

3.2.2活性氧在心肌肥厚中的分子學與細胞機制

活性氧是AngⅡ等細胞外信號之間相互傳遞的第2信使，該物質通過對細胞內酶類級聯信號、轉錄因子及蛋白質的激活，誘導心肌肥厚基因表達增加達，最終促進心肌肥厚形成。臨床上普遍認為鈣離子（Ca₂₊）是在細胞生長期間重要的信使，可有效調節細胞內的諸多功能，Ca₂₊通道活化后可通過特異離子流對細胞核基因產生激活之效，同時促進保質蛋白合成量增加，最終發生心肌肥厚[13]。Ca₂₊超負荷與生成的氧自由基之間有著緊密的相關性，Ca₂₊本身同胞漿受體鈣蛋白結合后，將對粒細胞、磷脂酶及蛋白酶產生激活之效，從而大量生成白三烯及血栓素等物質，使得氧自由基的合成加速，釋放量明顯增加，而氧自由基的大量釋放將對脂質過氧化產生推動作用，使得膜通透性增加，細胞外的鈣離子將更多的向細胞內流入，而胞漿內鈣的超負荷又將增加氧自由基的釋放，從而形成微循環，機體內氧化反應不斷增加，導致心肌肥厚的發生風險上升[14]。

4抗氧化治療

因認識到在心血管疾病發生發展的過程中氧化應激的重要作用，近幾年來臨床上已將抗氧化治療作為防治心血管疾病的研究重點。目前在諸多動物實驗中所用涉及到的抗氧化藥物包括抗氧化維生素、雌激素、抗氧化酶、內源性氧化劑或其他以抗氧化成分為主的中成藥。抗氧化劑的作用機制主要包括：①對氧自由基合成及釋放的抑制功效；②可將氧自由基直接清除；③促進內源性抗氧化物水平提高；④對脂質過氧化反應的阻斷功效[15]。在臨床實際應用中，心肌肥厚藥物防治，部分藥物在使用后是否能獲得理想的療效與其抗氧化作用有著直接或間接的關系，其中使用血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑均可對AngⅡ所介導的O₂°-的生成起到阻斷及抑制之效。

5結語

在心血管疾病中氧化應激作為主要的發病機制，常與其他重要的心血管疾病病理機制相互依賴、相互影響，推動心血管疾病的發生發展，心肌肥厚病理狀態與氧化應激反應之間的關系密切，為可能發生心肌肥厚的患者使用抗氧化劑治療，可有效預防心肌肥厚的發生，并對其發生發展起到逆轉之效，為心肌肥厚的臨床控制與治療開辟新的思路及方向。

（通訊作者：魏成喜）

參考文獻

[1]韓镕徽，王洪新，唐富天等.黃芪多糖對異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚大鼠內皮功能的影響[J].中草藥，2015，46 （24）： 3722-3726.

[2]劉艷妮，張莉，胡建華等.通心絡膠囊對異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚大鼠心功能及心肌纖維化的影響[J].中成藥，2016，38（05）：967-972.

[3]李銳，李丹丹，楊霞等.GRK5與持久興奮βAR誘導心肌肥厚氧化應激途徑的關系[J].國際生物醫學工程雜志，2015，38（04）：206-210，后插4.

[4]賀海波，白彩虹，鄒坤等.開口箭不同提取部位對異丙腎上腺素致小鼠心肌肥厚的保護作用[J].中國老年學雜志，2014， 34（05）：1263-1268.

[5]朱玉林，米立國，郝連軍等.錳一超氧化物歧化酶、過氧化氫酶在異丙腎上腺素所致大鼠心肌肥厚中的表達[J].河北醫科大學學報，2014，35（02）：129-132.

[6]吳繼超，王彬，田振等.丹酚酸B對異丙腎上腺素所致乳鼠心肌細胞肥大的保護作用[J].中草藥，2013， 44（17）： 2422-2426.

[7]張慧，王麗，張源等.β3-腎上腺素能受體基因過表達促進心肌細胞肥大[J].實用醫學雜志，2016， 32 （08）：1219-1222.

[8]黃丹（綜述），毛建文，李春梅（審校）.腎上腺素能受體與心肌肥大的研究進展[J].臨床與病理雜志，2015， 35（07）：1403-1407.

[9]李琳.β腎上腺素能受體信號轉導通路對心肌肥大的調節[J].心血管病學進展，2014，35 （03）：339-342.

[10]王漣，劉建華，顧蓉等.β1腎上腺素受體基因多態性與心力衰竭患者治療效果及預后的關系[J].中國循環雜志，2017，32（z1）：81-82.

[11]侯玉玲，王鳳月，趙發利.異丙腎上腺素誘導心肌損傷機制的研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2016，30（04）：322-324.

[12]余樹青.異丙腎上腺素誘導心肌病理損傷機制的研究進展[J].醫學綜述，2014， 20（04）： 613-615.

[13]王興業，高云航，牛子長等.Beta腎上腺素受體介導的心肌細胞肥大分子機制及相關中藥研究進展[J].天津中醫藥大學學報，2016，5（02）：141-144.

[14]崔然，陳枚潔，謝冰冰等.β3腎上腺素受體對老年性心力衰竭的影響[J].醫學綜述，2014，20（07）：1167-1169.

[15]覃裕旺，朱智德，王慶高等.化痰活血益心方對大鼠壓力負荷性心肌肥厚氧化應激的影響[J].廣西中醫藥大學學報，2015，18（01）：6-8.