抗抑郁藥物的聯合用藥研究進展

苑杰　高靜　肖健

[摘要] 抑郁癥是一種常見的情感障礙疾病，抗抑郁藥物的應用能顯著改善抑郁癥狀，是目前臨床上治療抑郁癥的最主要方式。由于在抗抑郁藥物基礎上合理加用其他藥物能顯著提高抑郁癥的治愈率，因此聯合用藥是目前臨床醫生常用的治療方法。本文系統地闡述了抗抑郁藥物聯合用藥的現狀，為合理選用聯合用藥方案提供了新的依據。

[關鍵詞] 抗抑郁藥物；聯合用藥；研究進展；綜述

[中圖分類號] R749.13 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0040-04

[Abstract] Depression is a common affective disorder disease， the application of antidepressants can improve the symptoms of depression significantly， which is the main way to treat depression in clinical practice currently. A reasonable addition of other drugs on the basis of antidepressants can significantly improve the cure rate of depression， so the combination of drugs is commonly used in the treatment of clinicians. This article systematically expounds the status of antidepressant drugs in combination， for the rational use of combined drug regimen provides new basis.

[Key words] Antidepressants； Combination drugs； Research progress； Review

抑郁癥是目前臨床上比較常見的情感障礙疾病，主要表現為情緒低落、興趣缺乏、樂趣喪失三個核心癥狀，并可伴有焦慮、自罪自責等心理癥狀群及睡眠、食欲紊亂等軀體癥狀群[1]。預計到2020年，抑郁癥將成為全球疾病負擔的第二大疾病[2]。在抑郁癥越來越希望獲得臨床痊愈的情況下，更多患者需要接受兩種或兩種以上藥物的聯合治療[3]，因此抗抑郁藥物的聯合用藥以提高痊愈率是臨床醫生普遍采用的治療方式[4]。當前臨床上最常用的聯合給藥大致為抗抑郁藥物與抗抑郁藥物聯用、與抗精神病藥聯用、與非甾體類抗炎藥聯用等方式，本文主要以臨床中應用最為廣泛的二聯用藥為例，對臨床中抗抑郁藥物的聯合應用進行綜述。

1 抗抑郁藥物之間的聯用

1.1 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs）聯合米氮平

米氮平相對于一般抗抑郁藥來說相對獨特，因為它對單胺攝取轉運蛋白沒有直接作用。一般認為，它的抗抑郁作用是通過對腎上腺素α-2自身受體和α-2異質受體的拮抗，同時調節去甲腎上腺素（NE）能和（5-HT）能神經傳遞，并且阻斷突觸后5-HT2和5-HT3受體來實現。由此推斷米氮平和SSRIs的組合可能由于補充對癥效應而減輕與5-HT再攝取抑制相關的特殊副作用產生一些協同或疊加效應[5]。

Carpenter等[6]對一定療程內服用抗抑郁藥但并沒有緩解的患者進行了雙盲試驗，所有患者都繼續單用無效的抗抑郁藥（主要是SSRIs），隨機接受活性米氮平或安慰劑，與安慰劑組相比，米氮平組抑郁癥狀減輕的更加顯著。2009年，Blier等[7]將61例單相抑郁患者隨機分組，接受米氮平、帕羅西汀或者兩種藥物聯合治療，6周后聯合用藥組的緩解率最高，認為這兩種抗抑郁藥的聯用不僅良好耐受，且產生比單一療法更大的療效。國內有學者也發現與僅給予帕羅西汀相比，帕羅西汀加米氮平的治療效果更具優勢[8]。

1.2 SSRIs聯合三環類抗抑郁藥（TCAs）

SSRIs聯合TCAs組合的早期臨床經驗十分令人放心，與TCAs聯用MAOIs相比，這兩者的組合更安全和更容易[9]，雖然會產生藥物的相互作用，但是很容易通過藥物監測和使用較低劑量的TCAs來抑制CYP450同工酶使問題得以解決。此外，一些SSRIs，包括舍曲林和西酞普蘭，對CYP450同工酶如CYP 2D6的代謝活性幾乎沒有影響，因而可以與TCAs聯合使用，具有很小的相互作用風險。

葉秀紅等[10]經過6周觀察，發現氟西汀聯用氯米帕明相對于單用氟西汀，療效更佳。譚明剛[11]也進行了相關方面的研究，通過單用氟西汀與氟西汀聯用阿米替林兩組比較發現，氟西汀聯用小劑量阿米替林的治療方式較單一療法在改善抑郁癥狀方面有更大的優勢。

1.3 SSRIs聯合安非他酮

安非他酮是一種NE/DA再攝取抑制劑（NDRI），20世紀90年代末安非他酮開始取代TCAs與SSRIs聯用，是因為它具有更好的安全性以及更低的性功能副作用[5]。徐丹[12]將48例老年抑郁患者平均分為單用西酞普蘭組和西酞普蘭聯合安非他酮組進行治療，結果顯示聯合組的抑郁癥狀改善更明顯。但是，Bobo等[13]得出的結果卻與徐丹[12]不一致，他們認為西酞普蘭聯合安非他酮或者西酞普蘭單一治療，其緩解率沒有顯著差異。Stewart等[14]將嚴重抑郁癥患者隨機分配，分為給予安非他酮、予西酞普蘭、西酞普蘭聯合安非他酮，結果未顯示聯合用藥的緩解率優于任何一種單一療法。

1.4 文拉法辛聯合氯米帕明

2016年Pinel-Ríos等[15]報道了1例54歲就診男性有文拉法辛加氯米帕明用藥史，加用氯米帕明后即出現精神運動不安、異常言語、紊亂行為、肌陣攣等癥狀，排除其他原因，認為是由兩種藥物相互作用引起的5-HT綜合征。因為文拉法辛和氯米帕明都具有抑制5-HT和NE再攝取的作用，而且他們的代謝產物也具有同樣作用，因此二者聯用會過度刺激突觸后5-HT的5-HT1A和5-HT2A受體，使5-HT水平增高，引起5-HT綜合征。Koga等[16]發現，常規應用氯米帕明和文拉法辛的重度抑郁患者，在文拉法辛減量后出現了妄想等精神病性癥狀，停用文拉法辛后這些癥狀更加嚴重，推測為戒斷綜合征，是由文拉法辛的減停引起的。endprint

1.5 文拉法辛聯合米氮平

文拉法辛和米氮平組合在臨床實踐中越來越多地用于難治性抑郁癥治療，有研究人員推斷這種抗抑郁藥物聯用具有協同作用，強于單一用藥效果[17]。Blier等[18]選取一定數量嚴重抑郁障礙的患者隨機接受氟西汀單一給藥、氟西汀聯用米氮平、文拉法辛聯用米氮平、安非他酮聯用米氮平等方式治療，發現文拉法辛聯合米氮平的緩解率明顯高于其他三組。而Bobo等[13]卻認為文拉法辛和米氮平聯合治療相對于單一給藥并不具有顯著的緩解率。較之前觀點更為相反的是，Decoutere等[19]發現在治療重度抑郁時，文拉法辛和米氮平聯用能引起5-HT綜合征。

1.6 文拉法辛聯合安非他酮

文拉法辛可以阻斷5-HT、NE的再攝取，安非他酮能夠抑制NE、DA的再攝取，兩種藥物聯用理論上可以增強DA、5-HT系統的功能，而且能雙重激活NE系統，這樣的協同作用可能對非典型抑郁的治療具有獨特的優勢[20]。Hudson等[21]分別單用文拉法辛、單用安非他酮以及兩者同時給藥，與健康動物相比，文拉法辛聯合安非他酮的組合導致NE升高最多，說明二者聯用的抗抑郁功效在三組中最強。2015年，韓繼陽等[22]對95例非典型抑郁患者進行研究，發現與單用文拉法辛相比，文拉法辛聯合安非他酮的療效更優。

2 抗抑郁藥物聯合抗精神病藥

喹硫平已經在雙相抑郁癥的治療中被評估，并且又被批準作為單相抑郁癥的附加療法。在此基礎上，Quante等[23]將入選患者隨機分為接受西酞普蘭加安慰劑組和西酞普蘭加喹硫平組，結果顯示，西酞普蘭加喹硫平組在緩解率上有更大的優勢，兩者聯合可能導致5-HT/NE再攝取抑制增強。喹硫平是5HT-2a受體的拮抗藥，這可能與它的抗抑郁作用有關，另外它的主要活性代謝物具有高親和力，并且是去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）的有效抑制。但是Karki等[24]報道了2例利培酮和SSRIs相關的5-HT綜合征，第1例患者用藥史顯示其每天服用利培酮和帕羅西汀，患者入院第5天死亡，當時正在用利培酮進行治療；第2例患者則正在接受帕羅西汀和利培酮的抗抑郁治療。通過對上述2例患者的客觀因果關系評估顯示，聯用藥物的不良事件在第1例患者中是可能的，在第2例患者中是確定的。帕羅西汀是5-HT再攝取最有效的抑制劑，最有可能引起5-HT綜合征。因為利培酮和帕羅西汀被相同的酶體系代謝，對于相同的酶系統的競爭可能會損傷帕羅西汀代謝，因此增加了帕羅西汀濃度，帕羅西汀代謝減損使更多的5-HT可用于受體位點，因此會引起5-HT綜合征。

3 抗抑郁藥物聯合非甾體類抗炎藥

大量研究表明，抑郁癥與免疫炎癥有關，而阿司匹林可能是有效的用于治療耐藥性抑郁癥的增強劑，并且其可能部分通過抑制COX-2的表達來介導大腦中的PGE2。在此基礎，Wang等[25]發現單用氟西汀時部分抑郁大鼠對氟西汀有抗性后，加入阿司匹林使得大鼠的抑郁行為顯著改善，說明在治療抑郁癥時，阿司匹林可以和抗抑郁藥聯用，可作為有效的輔助劑。Muller等[26]入組40例抑郁患者，平均分為單一接受瑞波西汀組和瑞波西汀加塞來昔布組，第5周后發現聯合用藥組抑郁癥改善更為明顯，且沒有患者發生因為塞來昔布的給藥而產生的不良反應。但是，Ghanizadeh等[27]的研究卻與上述觀點截然相反，他們選取10例重性抑郁障礙患者同時給予阿司匹林和西酞普蘭，早期即有8例患者出現焦慮和耳痛，更為嚴重的是有2例患者出現自殺行為，表明這兩種組合或許是不安全的，存在嚴重的副作用。分析們認為可能由于阿司匹林對抑郁癥中的促炎和抗炎細胞因子平衡產生負面影響，由此拮抗西酞普蘭的抗抑郁作用。

4 抗抑郁藥物聯合他汀類藥物

有研究認為，他汀類藥物可以輔助抗抑郁藥物，例如SSRIs增加其抗抑郁的療效，可能機制為他汀藥物對吲哚胺2，3-雙加氧酶、N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷以及對多巴胺功能的影響，他們的相互作用介導其抗抑郁作用[28]。也有學者認為，他汀類藥物的抗抑郁作用可能通過其抗炎和抗氧化性質，因為它可以通過N-甲基-D-天冬氨酸調節炎癥系統[29]。

丹麥奧胡斯大學的研究者K？觟hler等[30]對1997～2012年丹麥所有服用SSRIs的患者進行隨訪，與單用SSRIs組相比，SSRIs加他汀組可分別使精神病院就診及因抑郁癥到精神病院就診的風險降低25%和36%，且不增加總死亡率及自殺風險。Salagre等[31]通過文獻檢索獲得了相關數據，發現與抗抑郁藥加安慰劑組對比，抗抑郁藥聯合他汀類藥物大大改善了抑郁癥狀。另外其他研究人員也發現，他汀類藥物可以作為抗抑郁藥物安全有效地輔助治療[32-34]。

Andrade[35]認為，一些SSRIs對CYP酶有抑制作用，從而會影響他汀類藥物的代謝，引起他汀類副作用，特別是肌病（橫紋肌溶解）或者肝腎等臟器的損傷。但是他也發現某些藥不影響他汀類的代謝，比如西酞普蘭、帕羅西汀，同時，有些他汀類藥物的代謝并不受SSRIs藥物的影響，比如匹伐他汀、普伐他汀，即使有風險，也可以通過降低他汀類藥物的劑量避免。但是，Herbet等[36]發現與只接受瑞舒伐他汀或只接受抗抑郁藥的大鼠相比，使用瑞舒伐他汀和抗抑郁藥阿米替林及氟西汀聯合治療抑郁癥的大鼠肝臟和腎臟受損嚴重，并推測可能是聯合用藥引起的，因此他們認為需要進一步的研究進行驗證。

5 小結

大多數研究表明，排除那些具有相互作用并且帶來不良后果的用藥組合，抗抑郁藥的聯合應用改善患者抑郁癥狀相對于單一療法可能帶來更大的收益，不同的藥物聯用其抗抑郁作用可能會累加或者互補，因此，現有的證據可以解釋有必要使用兩種藥物聯用，使其功效最大化[5]。但是可能由于個別試驗沒有排除性別、職業等差異或者樣本量較小，因此進行更規范、更大樣本量的試驗是十分有必要的。

[參考文獻]endprint

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（收稿日期：2017-06-20 本文編輯：程 銘）endprint