耐藥結核病還是有藥可治

耐藥結核病還是有藥可治

指導專家：上海市肺科醫院結核科主任醫師 梁 莉

首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核科主任醫師、教授 唐神結陜西省結核病防治院結核內科副主任醫師 仵倩紅

整 理：楊春霞

在抗結核藥進入我國之前，民間有著“十癆九死”的說法，不少文學作品也傳遞著這樣的信息。魯迅筆下的華小栓，《紅樓夢》里的林妹妹，不論貧富，最終都沒能治好癆?。ǚ谓Y核）。抗結核藥到來后，“十癆九死”變成了“十癆九愈”；再加上卡介苗的普種，結核在我國一度成為快要被遺忘的疾病。然而，近幾年來，結核病呈現死灰復燃的狀態，究其原因，結核的耐藥問題成為重要的推手。結核耐藥意味著對結核桿菌有著超強殺傷力的藥物也奈何不了，很多患者出現恐慌甚至絕望。現在真到恐慌甚至絕望的時候嗎？非也！本期專家評藥，為您說說結核耐藥后的用藥。

結核病不可怕，因為致病菌結核桿菌也有天敵—抗結核藥，如異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。它們的出現，讓原本“十癆九死”變成了“十癆九愈”。然而，結核病也有可怕的時候，那就是結核桿菌的天敵殺滅不了它們的時候，即出現了耐藥的情況。

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結核病是一種細菌感染性疾病。結核桿菌是導致結核病的罪魁禍首，它可以感染很多部位導致結核病，如肺結核、骨結核、淋巴結核、支氣管炎結核和結核性腦膜炎等，其中最常見的是肺結核。結核病患者一般會出現發燒、夜汗、消瘦、胸痛和咳嗽等癥狀。結核病具有傳染性，主要通過空氣傳播，病人咳嗽、打噴嚏甚至呼氣、唱歌都會產生傳染性的飛沫，含有結核分枝桿菌的微小粒子可漂浮于空氣中長達數小時。

耐藥，讓結核病更為棘手

結核病為什么會出現耐藥呢？其原因便是抗結核治療不規范。導致不規范治療的因素有很多，主要有：

1.治療方案不合理。很多患者在確診為肺結核后不是到結核病專業機構，而是到未經過肺結核診斷、治療標準化培訓的醫療機構或小診所就診；或者就診醫療機構的醫生肺結核病治療知識相對匱乏而采用了錯誤的治療方針和治療理念，治療方案不合理，用藥劑量不足，服藥方法不當，導致肺結核的治療失敗。

比如，抗結核治療要遵從聯合用藥的原則，一開始的治療要至少4種藥物聯合應用，并且應該使用足夠的治療劑量。但部分醫院的醫生對這種情況不十分熟悉，往往用藥時出現偏差，先是單一使用某一種藥物進行抗結核治療，結核菌很容易對這種藥物產生耐藥，使治療效果明顯下降；聯合用藥時，也可能發生單藥的耐藥，在更換藥物時，卻僅僅替換一種藥物，結果造成新替換藥物的耐藥導致耐藥的發生及逐步加劇。

2.患者自身原因。一部分患者對肺結核治療過程中出現的藥物不良反應或一些可以克服的困難不是積極采取相應措施解決，而是隨意自行中斷治療，待病情惡化后再次就診，如此循環往復造成間斷治療導致耐藥。

3.醫生的宣教工作不夠?；颊邔Ψ谓Y核病的有關知識、藥物的服用方法、治療的療程，特別是對堅持規范治療和完成全程治療的重要意義認識不足，導致部分患者把暫時肺結核的癥狀緩解誤認為肺結核病已治愈，便自行停藥。

一旦出現耐藥，結核治療會相當棘手。這里的原因，我們看看它與非耐藥結核的區別就知道了。

★治療難度及時間不同：非耐藥肺結核一般經6～8個月規律的抗結核治療，80%以上的患者可以獲得痊愈；而耐藥結核則至少需要24個月的抗結核治療，重者甚至要36個月的治療，且治愈率僅僅有50%～60%。

★治療藥物不同：非耐藥肺結核一般使用一線抗結核藥物治療，療效好，副作用相對較少，患者容易耐受；而耐藥肺結核則必須啟用二線抗結核藥物治療，療效相對一線藥要差，副作用往往較多、較大，患者不容易耐受。

★治療花費不同：非耐藥肺結核患者整個療程的治療費用一般為500元，而耐藥肺結核整個療程的治療費用一般是非耐藥結核的100倍，至少5萬元；如果出現其他的合并癥，治療費用將會更高。

★社會影響不同：非耐藥肺結核患者一般在治療1個月左右，其痰內不再排結核菌，傳染性消失；耐藥肺結核由于治療比較困難，其傳染期更長，容易傳染更多的健康人。而且受到耐藥肺結核患者傳染的人，一旦發病就是耐藥肺結核患者（原發性耐藥結核?。?，其治療較非耐藥患者困難很多。

因此，在對待結核耐藥問題上必須給予高度重視，這是一條艱辛的、漫長的路，患者必須要有克服困難的決心。

耐藥情況分4種

從患者的痰等取出結核菌，通過試驗發現這種結核菌在一種或多種抗結核藥物存在時仍能生長，則患者將被確診為耐藥結核。也就是說，該患者在治療結核時，有一種或多種的抗結核藥物已經不能起到殺滅結核菌的作用。耐藥結核包括以下4種情形——

1.單耐藥：僅對一種抗結核藥物耐藥。

2.多耐藥：對一種以上的抗結核藥物耐藥，不包括異煙肼和利福平同時耐藥。

3.耐多藥：至少對異煙肼和利福平同時耐藥。

4.廣泛耐藥：除對異煙肼和利福平耐藥，同時對任意1種氟喹諾酮類藥物及對3種二線抗結核藥物注射劑（卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素）中的至少1種耐藥。

耐藥后量身定做用藥方案

對于單耐藥和多耐藥的患者，還可以換一線藥或輔助藥進行，而耐多藥和廣泛耐藥則比較棘手。廣泛耐藥的人群較少，用藥更復雜，本文只重點說前三種耐藥肺結核的治療。

1.單耐藥

如果耐異煙肼，常見方案為：前3個月用利福平、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后6個月用利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復治者，加用氟喹諾酮。

如果是耐利福平，常見方案為：前3個月用異煙肼、鏈霉素、乙胺丁醇±氧氟沙星（左氧氟沙星）；后9個月用乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺±氧氟沙星（左氧氟沙星）。若病變廣泛或復治者，加用氟喹諾酮。

2.多耐藥

◆含異煙肼耐藥

前3個月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長治療時間。

◆含利福平耐藥

前3個月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺；后9個月，異煙肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇±吡嗪酰胺。病變廣泛者，延長治療時間。

◆耐3、4種藥

前6個月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、阿米卡星（卡那霉素）、吡嗪酰胺±對氨基水楊酸；后12個月，利福平（異煙肼）、氧氟沙星（左氧氟沙星）、吡嗪酰胺±對氨基水楊酸。病變廣泛者，延長注射劑治療時間。

3.耐多藥

耐多藥結核需行藥物敏感試驗指導用藥，即通過實驗將患者體內的結核菌進行培養，然后用各種藥進行殺滅，看結核菌對哪種藥敏感，在給患者用藥時提供可靠有力的依據。

耐多藥可選4組藥物

A組：氟喹諾酮類，包括高劑量左氧氟沙星(≥750毫克/天)、莫西沙星及加替沙星

世界衛生組織（WHO）指出，這組藥物為耐多藥結核病結核病核心方案的最重要組成部分，能顯著改善耐多藥結核病患者的療效，因此，若非存在絕對禁忌證，必須納入治療方案。納入順序依次為：高劑量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。

B組：二線注射類藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、鏈霉素

現有的證據表明，二線注射類藥物可增加耐多藥_結核病患者的治療成功率，因此，若非存在嚴重禁忌證，建議納入治療方案。

此類藥物需要嚴格監測不良反應，最嚴重的為聽力減退和腎毒性，風險發生率與藥物總累積量相關，因此有既往用藥史的患者尤應注意。

C組：其他二線核心藥物，包括乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）、環絲氨酸（或特立齊酮），利奈唑胺和氯法齊明

不少研究證實，利奈唑胺和氯法齊明對耐多藥_結核病甚至是廣泛耐藥結核病具有良好的治療效果。但在使用這些藥物中，應注意其不良反應。乙硫異煙胺和丙硫異煙胺的主要不良反應為胃腸紊亂，在與對氨基水楊酸聯合應用時可能出現甲狀腺功能減退（停藥后可緩解）；環絲氨酸可引起神經精神不良反應；利奈唑胺可以引起血小板減少癥和貧血，嚴重者危及生命，還可能引起周圍神經病和視神經病變；氯法齊明的主要不良反應為皮膚變色、變暗，并可能延長心電圖QT間期。

D組：可以添加的藥物，但不能作為耐多藥_結核病治療的核心藥物

這一組藥物又分為3個亞類。

D1組：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼。

在無耐藥依據，藥物耐受性可以的情況下，通常在核心藥物的基礎上可以添加D1組藥物，以提高患者的治療成功率。

D2組：包括貝達喹啉和德拉馬尼。

這兩種藥物是近年研發的新藥，具體應用參見WHO相關指南。

D3組：包括對氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林克拉維酸、氨硫脲。

本組藥物僅在耐利福平結核病或耐多藥_結核病治療時不能組成5種核心藥物時才考慮使用。

用藥方案

耐多藥治療方案相對復雜，一般需要經過多個醫生共同商討所定，常見的有以下幾個方案：

（1）如致病菌至少耐異煙肼、利福平或以上的結核分枝桿菌，首選：3～6月強化期，鏈霉素（或阿米卡星、環丙沙星）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星（或莫西沙星）、丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）；18月繼續期，吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）。次選：根據藥敏結果、既往用藥史、患者肝腎功能等進行調整。

（2）如致病菌耐異煙肼和利福平，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）；后18個月繼續期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素和丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）。

（3）致病菌耐異煙肼、利福平和鏈霉素時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿米卡星（或環丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉），后18個月繼續期采用吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）。

（4）致病菌耐異煙肼、利福平和乙胺丁醇時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、環絲氨酸、鏈霉素、左氧氟沙星和丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）；后18個月繼續期采用環絲氨酸、丙硫異煙胺（或對氨基水楊酸鈉）。

（5）致病菌耐異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素時，采用24個月療程，前6個月強化期采用吡嗪酰胺、環絲氨酸（或對氨基水楊酸鈉）、阿米卡星（或環丙沙星）、左氧氟沙星和丙硫異煙胺；后18個月繼續期采用吡嗪酰胺、環絲氨酸、左氧氟沙星、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉。

由于個體差異，在藥物種類和方案的選擇上，醫生會為患者量身定做，具體還需要遵醫囑。

很多人不理解為什么醫生用的二線藥都是抗菌素，擔心有濫用之嫌，但新藥開發滯后，結核病又必須盡快治療，所以醫生選擇這些抗菌素也是無奈之舉，但絕不是亂用，這是在特定條件下針對特定疾病的特殊治療，其目的是更好地控制、爭取更好的療效。在此也呼吁患者在對待此問題時多一分理解與支持。

“10字方針”需堅持

總的來說，結核病必須規范治療，合理用藥。用藥必須遵循早期、聯合、適量、規律、全程的“10字方針”。

早期是指患了結核病要及時就醫，早期治療。因為肺結核的早期滲出性病變經過治療可以吸收，而晚期病灶則很難徹底治愈。

聯合是指在治療中要聯合應用兩種以上的抗結核藥治療以減少細菌耐藥性產生。我們知道，當結核菌產生耐藥性后，原有的治療就會失敗，而單用一種藥物極易產生耐藥性。我國規定在治療開始階段要就聯合應用利福平、異煙肼等4種抗結核藥，2個月后改為利福平、異煙肼等2種藥治療?？偣?～9個月。

適量是指用藥劑量要適當。用量不足使療效不佳，還容易產生細菌耐藥性。而藥量過大則容易產生毒副作用。

規律指嚴格遵守治療方案確定的服藥次數和間隔用藥，避免遺漏和中斷。

全程指療程要足夠，目前采用6～9個月的短程療法，不可過早停藥，以免治療不徹底或復發。

為什么抗結核用藥時間這么長？結核菌按代謝狀態分為ABCD四群。A群是主要的致病菌，BC群往往是復發的根源。D群對人體無害。所以，治療的目的就是殺死ABC群。如果藥物敏感，一般2～3周，大部分的A群菌就會被消滅，再經過2～3月的強化期治療，基本就被消滅怠盡。而BC群就不那么容易被殺死，一般還需要4～6個月的鞏固期，來消滅BC群。所以，那么長的療程不是哪個醫生定的，而是醫學界的前輩經過多年的經驗教訓才制定下來的。因此，一定不要輕易縮短療程。