進行性骨發育異常三例分析

張筱雁 王婷婷 王琳

610041成都，四川大學華西醫院皮膚性病科

進行性骨發育異常三例分析

張筱雁 王婷婷 王琳

610041成都，四川大學華西醫院皮膚性病科

目的探討進行性骨發育異常的臨床病理特征、診斷及治療。方法分析3例進行性骨發育異常患兒的臨床病理資料，并復習相關文獻。結果3例患兒均為女性，出生后數天至數月發病，臨床表現為頭皮、軀干、四肢質硬的淡紅色或膚色丘疹、結節或斑塊，無明顯癥狀。組織病理學檢查均顯示真皮中深層成片的骨或骨樣組織形成。3例患兒血清鈣、磷及甲狀旁腺激素水平均未見明顯異常。例1口服碳酸氫鈉片并切除右下腹皮疹，隨訪約7個月右下腹皮疹無復發，但其他皮疹較前凸出、增大、變硬，并出現新發皮疹；例2外用阿達帕林凝膠，皮疹未增多，但皮損增大，質地變硬；例3未治療，已失訪。結論進行性骨發育異常臨床表現為向深部進行性發展的質硬的斑丘疹、斑塊，目前尚無有效方案預防或治療。

骨疾病，發育性；皮膚表現；病理過程；診斷；治療；進行性骨發育異常

進行性骨發育異常（progressive osseous heteroplasia，POH）是一種罕見的遺傳性疾病，以進行性異位性骨化為特點，病變首先累及真皮，逐漸發展至皮下組織。組織病理表現為真皮及皮下組織內骨組織形成。1994年由Kaplan等［1］首次報道，1998年Urtizberea等［2］證實本病的遺傳模式是常染色體顯性遺傳。2000年Kaplan等［3］提出本病的遺傳基礎是GNAS基因突變。現報告我們近期診治的3例。

一、臨床資料

1.臨床表現：3例患兒均為女性，年齡分別為1歲2個月、1歲6個月、2歲，均為足月兒。例1、例2順產，出生體重分別為1 800 g、1 900 g，診斷為宮內發育遲緩；例3系剖宮產，出生體重不詳，有室間隔缺損病史（直徑3 mm，已愈）。3例均為母乳喂養，無局部外傷史，家族無類似病史。

例1出生后1個月背部出現幾處散在綠豆至蠶豆大小萎縮性凹陷，逐漸擴大、隆起，變為紫紅色丘疹，部分融合成甲蓋大小斑塊，并逐漸增多，累及頭皮、四肢。皮膚科檢查：軀干、四肢、頭皮散在綠豆至蠶豆大小紫紅色扁平丘疹，表面光滑，質硬，基底可推動，無壓痛，周圍皮膚可見散在黃豆大小膚色萎縮性凹陷（圖1A）。

例2出生后10 d左腕、腹部出現米粒大小紅色丘疹，質地堅硬，活動度好，與周圍組織無粘連，逐漸由米粒大小增大至蠶豆大小，并累及左臂。皮膚科檢查：左腕屈側可見綠豆至蠶豆大小淺棕色質硬丘疹、斑塊，左前臂屈側可見帶狀分布的紅色斑片，邊界清楚，其下可觸及質硬的顆粒狀皮下結節，腹壁可見大片質地堅硬的甲蓋大小淺棕色斑塊（圖1C）。

例3出生后2個月全身多處出現暗紅色斑片、皮下結節，逐漸增多。皮膚科檢查：左胸、右背、右踝散在蠶豆大小暗紅色斑片，其下有質硬結節，活動度好（圖1D）。

3例均無明顯自覺癥狀。

2.組織病理學檢查：3例患兒分別取背部、左前臂、左胸部皮損行組織病理檢查。送檢皮損病變主要位于真皮中深層，可見大小不等成團或成片的骨組織形成（圖2A、2B），骨組織呈致密的板層狀，內有嗜堿性骨細胞，骨邊緣可見卵圓形或長梭形胞核的成骨細胞（圖2C）。例2左手行正側位攝片：左手及腕部尺側掌骨、近節指骨、腕骨及尺骨遠端旁軟組織區多發斑片、結節狀致密影，余掌指骨骨質未見明顯異常（圖3）。

3.輔助檢查：3例患兒血清鈣、磷及甲狀旁腺激素水平和血常規均未見明顯異常，例1乳酸脫氫酶282 U/L（參考值140 ～ 270 U/L）、Ⅰ型膠原前肽1 164 μg/L（16.3 ～ 73.9 μg/L）、Ⅰ型膠原C端肽0.83 μg/L（0.115 ～ 0.748 μg/L）、血清骨性堿性磷酸酶43.1 μg/L（3.7 ～ 20.9 μg/L）。例2天冬氨酸轉氨酶110 U/L（＜35 U/L）、肌酸磷酸激酶323 U/L（20 ～ 140 U/L）、乳酸脫氫酶379 U/L（150～370 U/L）、羥丁酸脫氫酶297 U/L（72～182 U/L）。

4.診斷：結合臨床表現、組織病理學改變及輔助檢查結果，診斷為POH。

5.治療及轉歸：例1于我院診斷4個月后于外院診治，給予口服碳酸氫鈉片300 mg每日2次，右下腹孤立皮疹手術切除。1個月前門診復診，患兒家屬訴病情無好轉。皮膚科檢查示皮疹進一步增大，較前凸出，尤以背部為甚（圖1B），質地變硬，雙下肢出現多處新發皮疹，手術切除皮疹目前未復發。背部及雙下肢皮膚彩超示皮損處真皮層數個線片狀強回聲，后方伴聲影，邊界欠清楚，強回聲內未見明顯血流信號；皮下層及肌層未見確切強回聲。根據皮膚超聲結果判斷，皮疹未明顯向深部進展。因目前尚未檢索到相關文獻報道口服碳酸氫鈉片對本病有確切治療效果，且患兒服藥約7個月，皮疹無好轉，建議停止使用碳酸氫鈉。

例2外院給予阿達帕林凝膠外用于左手腕處皮疹，早晚各1次，持續使用3個月后皮疹無變化，停止用藥。1年后電話隨訪，患兒家屬訴皮疹數量并未增多，但皮疹面積增大，質地更加堅硬，左手腕關節因皮疹增大出現關節活動受限，手背部1處皮疹自行破潰，排出少量白色砂礫樣物質后自行愈合，愈后皮疹消退，至今未復發。

例3未經治療。目前已失訪。

二、討論

圖1 進行性骨發育異常患兒臨床表現 1A：例1背部散在米粒至綠豆大小紫紅色扁平丘疹，表面光滑，周圍皮膚可見散在黃豆大小膚色萎縮性凹陷；1B：例1復診時背部皮疹較前凸出、增大，中央融合成蠶豆大小膚色斑塊，周圍可見數個綠豆至黃豆大小淡紅色丘疹；1C：例2左前臂屈側呈帶狀分布的紅色斑片，邊界清楚；1D：例3背部散在蠶豆至錢幣大小暗紅色斑片、斑塊 圖2 皮損組織病理 2A：例1背部皮損表皮大致正常，真皮中深層較多成片的骨組織形成（HE×40）；2B：例2左前臂皮損真皮內較多骨組織形成（HE×100）；2C：例3左胸部皮損骨組織呈致密的板層狀，內有嗜堿性骨細胞，骨邊緣可見含卵圓形或長梭形胞核的成骨細胞（HE×200）

圖3 例2左手正（3A）側（3B）位攝片 左手及腕部尺側掌骨、近節指骨、腕骨及尺骨遠端旁軟組織區多發斑片、結節狀致密影

POH非常罕見，檢索1993——2016年期間Cochrane圖書館、Medline、SUMSEARCH數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）關于本病的文獻，至今國內外報道50余例，國內報道僅1例［4］。最初的異位骨形成是以原發性骨瘤的形式發生于出生時或嬰兒時期，在兒童時期異位骨化逐漸進展至深部結締組織及骨骼肌，異位骨化從真皮向深部組織進行性進展是POH最具特征性的表現［1，3］。目前認為POH是一組家族性譜系遺傳性疾病中的一部分，本組疾病還包括Albright遺傳性骨營養不良（Albright hereditary dystrophy）、假性甲狀旁腺功能減退癥（pseudohypoparathyroidism）及原發性骨瘤（primary osteoma cutis），該組疾病的特征為與GNAS基因失活突變有關的異位性骨化［5?6］。本病為常染色體顯性遺傳性疾病，可以散發，也可以呈家族性發病［7?9］。本病病因尚不明確，骨化可能由多種內外因素所致，但與感染、創傷等因素無關［10］。目前已證實POH、Albright遺傳性骨營養不良、假性甲狀旁腺功能減退癥及原發性骨瘤四種疾病的異位性骨化與GNAS基因失活相關［10］。GNAS基因位于人類第20號染色體上，主要編碼腺苷酸環化酶G蛋白激活因子α亞單位（Gαs）。作為成骨細胞從間質祖細胞分化的重要調控因子，Gαs可能通過調控Wnt/β連環蛋白和Hedgehog信號通路的活性發揮作用，兩者對骨骼的生長發育和疾病的發生發展至關重要［11］。GNAS基因失活性突變導致Gαs水平降低，進而導致Hedgehog信號肽升高，被認為與POH發病相關［12］。GNAS基因失活突變如為父系遺傳導致POH，如為母系遺傳則導致Albright遺傳性骨營養不良［7］。最近研究發現，僅有64%的POH患者有GNAS基因突變，有或無基因突變的患者在臨床表現上并無明顯差別［13］。該研究還發現，在GNAS基因相關的譜系疾病中，是否有GNAS基因突變以及基因突變的類型和位點都不能預測疾病的特殊表型和進展的嚴重程度［13］。

文獻描述本病大部分發生于女性［14］。本文報道的3例也均為女性患兒，出生后數天或數月起病。皮膚受累早期主要表現為質硬的斑丘疹，隨著時間推移，這些皮疹逐漸融合成斑塊，并向深部組織發展，累及筋膜、骨骼肌、肌腱以及韌帶，單側身體受累更常見［8］。盡管異位骨化并非起源于表皮，但仍可有一些真皮骨的骨刺穿破表皮。本病的嚴重程度與異位骨化的部位及范圍有關。深部結締組織廣泛的骨化可導致受累關節強直及受累肢體發育遲緩。盡管沒有生命危險，但會限制患兒的正常活動，從而影響生活質量。早期通常無自覺癥狀，隨著病情進展，部分患者可出現局部疼痛及壓痛，這些癥狀通常幾個月后會自行消失［15］。

2015年Pignolo等［10］提出POH的診斷標準，包括3條主要標準和數條支持診斷的臨床表現。主要標準包括：①淺表及深部的異位骨化；②除了異位骨化之外，具有不超過兩項Albright遺傳性骨營養不良特征，包括成年期身材矮小、肥胖、圓臉、短指（趾）畸形、神經行為問題（包括智力低下）等；③無甲狀旁腺激素（PTH）抵抗。其他支持診斷的依據有GNAS基因突變，父系遺傳的證據，X線攝片顯示骨化為網狀結構，成骨機制僅為膜內成骨或同時有膜內成骨和軟骨內成骨，宮內發育遲緩，消瘦，發病年齡小于1歲等。但作者并未提及需同時滿足幾項診斷本病。我們報道的3例患兒均有異位骨化，出生后不久即發病，無Albright遺傳性骨營養不良特征及PTH抵抗，例1、例2有宮內發育遲緩的病史，POH診斷明確。

作為骨外骨形成的一種疾病，本病需要與其他表現為異位骨化的非遺傳性和遺傳性疾病相鑒別。非遺傳性疾病可以通過既往外傷或手術史、年齡以及已知或可疑的關節病史等信息排除。Albright遺傳性骨營養不良是另外一種少見的遺傳性疾病，除了異位骨化，還有其他特征性表現，包括成年期身材矮小、肥胖、圓臉、短指（趾）畸形、神經行為問題（包括智力低下）等。假性甲狀旁腺功能減退癥分為1a、1b和1c三種亞型，假性甲狀旁腺功能減退癥1a和1c臨床表現相同，可有Albright遺傳性骨營養不良的特征，對PTH無反應，并對其他多種激素（促性腺激素、促腎上腺皮質激素等）抵抗，鑒別點在于假性甲狀旁腺功能減退癥1a有GNAS基因失活及Gαs活性降低。假性甲狀旁腺功能減退癥1b患者僅對PTH抵抗，沒有Albright遺傳性骨營養不良特征及Gαs活性降低。原發性骨瘤表現為淺表異位骨形成，無激素抵抗和Albright遺傳性骨營養不良特征，通常發病年齡較晚。這幾種疾病各有特征，但Adegbite等［13］認為POH只需根據1條臨床標準即可與其他幾種疾病相鑒別，即異位骨化從淺表向深部組織進展。

POH發病年齡小，患兒通常出生后不久即出現皮疹前來就診，主要表現為淺表異位骨化，可能并未表現出向深部組織進展的特征，也并非每個皮疹部位的異位骨都會向深部組織進展［16］；同樣，因為就診年齡小，患兒可能也沒有表現出Albright遺傳性骨營養不良的臨床特點。查閱文獻，均未發現本病發生進展的具體時間以及準確的隨訪期限，確切的進展速度也無法預測。所以，嬰幼兒時期明確診斷本病較為困難，一些早期診斷為原發性骨瘤的患者，可能數年后會被診斷為POH。因此遇到以該類皮疹就診的嬰幼兒，我們傾向診斷為POH，提醒家屬長期隨訪至關重要。Kaplan等［3］和Shore等［7］隨訪到極少患者，發現本病在成年期進展減慢。

目前尚無有效方案預防和治療異位骨化。局限性異位骨可手術切除，遠期預后較好［3］。復發通常發生于廣泛分布的網狀異位骨手術切除后，所以對于該類患者，手術應作為最后考慮的治療方案［1，3］。對于異位骨化引起受累關節的強直、攣縮和患肢的生長遲緩，可考慮功能復位術和切斷術［17?18］。有作者報道靜脈注射二磷酸鹽治療1例患者獲得令人鼓舞的效果［19］，可改善關節活動度，穩定鈣磷代謝，減緩疾病進展，但未提及在預防新的異位骨形成過程中二磷酸鹽是怎樣發揮作用的，而且二磷酸鹽對已經形成的異位骨無效。Regard等［20］研究發現，GNAS基因失活通過激活Hedgehog信號通路導致異位骨形成，所以Hedgehog信號肽抑制劑有望被用于治療GNAS基因失活導致的異位骨化。本文中例1腹部為孤立皮疹，手術切除后目前暫未復發，有待進一步觀察。3例患兒均囑其觀察隨訪，例1和例2又于其他醫院就診，分別給予碳酸氫鈉口服及阿達帕林凝膠外用，但無明顯效果。

本病罕見，但通常出生后不久即出現皮疹，皮膚表現通常為首發表現，作為皮膚科醫生，增強對本病的了解和認識不僅可以提高診斷的準確率，也能避免進行不必要的治療。同時應提醒患者及家屬本病須長期隨訪。

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Progressive osseous heteroplasia:three case reports

Zhang Xiaoyan,Wang Tingting,Wang Lin
Department of Dermatology and Venereology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

Wang Lin,Email:lkzwl@126.com

ObjectiveTo investigate clinicopathological features,diagnosis and treatment of progressive osseous heteroplasia（POH）.MethodsClinicopathological data were collected from 3 cases of POH,and analyzed retrospectively.Related literature was also reviewed.ResultsAll the 3 patients were female,and developed POH within a few days to months after birth.POH clinically manifested as light pink or skin?colored indurated papules,nodules or plaques scattered over the scalp,trunk and extremities without subjective symptoms.Histopathological examination showed that there were flaky bone or bone?like tissues in the middle and lower dermis.Serum levels of calcium,phosphate and parathyroid hormone were normal in the 3 children.Case 1 was treated with oral sodium bicarbonate tablets and surgical resection of skin lesions on the right lower abdomen.During the follow?up for about 7 months,the skin lesions on the right lower abdomen did not recur,while other skin lesions became more bulging,larger and harder,and new skin lesions occurred.Case 2 was treated with topical adapalene gel,and these skin lesions did not increase in number,but became larger and harder.Case 3

no treatment,and was lost to follow?up.ConclusionPOH clinically manifests as indurated maculopapules and plaques progressively affecting deeper skin tissues,and there are no effective therapies or prevention approaches at present.

Bone diseases,developmental;Skin manifestations;Pathologic processes;Diagnosis;Therapy;Progressive osseous heteroplasia

王琳，Email：lkzwl@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.012

2016?07?18）

（本文編輯：尚淑賢）