加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥的隨機對照研究*

朱志敏 劉 赟 盧林生

（廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣州市惠愛醫院，廣東 廣州510370）

加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥的隨機對照研究*

朱志敏 劉 赟 盧林生

（廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣州市惠愛醫院，廣東 廣州510370）

目的觀察加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥的療效和安全性。方法采用隨機數字表法將患者60例分為觀察組和對照組各30例，兩組均給予利培酮治療，觀察組在此基礎上加用加味溫膽湯，對照組加用安慰劑治療，于治療前及治療后6周、12周采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）觀察療效，并于治療前及治療后12周抽驗血清腦源性神經營養因子（BDNF）濃度，采用副反應量表（TESS）監測藥物副反應。結果治療6周、12周后，觀察組、對照組PANSS評分均較治療前低（P＜0.05）。治療6周、12周后，兩組PANSS評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療12周后，兩組有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療6周、12周后，兩組血清BDNF濃度均較治療前高（P＜0.05）。治療12周后，觀察組血清BDNF濃度高于對照組（P＜0.05）。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。結論加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥的療效優于單獨使用利培酮，副作用少。

加味溫膽湯 利培酮 精神分裂癥

精神分裂癥是目前致殘性高的重型精神病之一，其發病率呈逐年顯著上升趨勢，這給家庭及社會帶來沉重的負擔，已成為嚴重的社會問題，引起各國政府和醫學界的普遍關注。抗精神病藥物治療精神分裂癥的療效明顯，但其明顯的副反應嚴重影響治療作用的發揮及患者的依從性，甚至可能產生難以治療的藥源性疾病。近年來，腦源性神經營養因子（BDNF）成為神經精神疾病研究的熱點，越來越多的研究發現BDNF與精神分裂癥的癥狀關系緊密。有研究[1-2]認為，抗精神病藥物可改善精神癥狀及提高BDNF水平，但也有研究[3-4]顯示結果不一致，認為經抗精神病藥物治療后，BDNF濃度下降或與治療前比較無顯著差異。應用中醫藥治療精神分裂癥經過多年的研究，已取得重要進展，臨床療效較為肯定。本研究通過隨機對照，采用陽性和陰性癥狀量表 （PANSS）、藥物不良反應量表（TESS）以及血清腦源性神經營養因子（BDNF）濃度來觀察加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥的療效及副反應。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇1）納入標準：符合ICD－10的精神分裂癥診斷標準，PANSS總分≥60分；辨證按照《中醫內科學》[5]中癲病的辨證分型屬中醫癲病（痰濕內阻證）；年齡18～50歲，男女不限。2）排除標準：患有嚴重軀體疾病者，如：腦器質性疾病、嚴重肝、腎功能或心功能障礙；有嚴重的自殺或自傷情況者；酒精或藥物濫用者；既往有類似藥物過敏史；有妊娠計劃，妊娠或哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選擇2015年6月至2016年6月廣州市惠愛醫院中醫神志病專科收治的精神分裂癥患者60例。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各30例。觀察組男性17例，女性13例；平均年齡（40.01±5.42）歲；平均病程（13.41±0.33）年；入組前PANSS評分為（99.23±3.15）分。 對照組男性18例，女性12例；平均年齡（42.62±7.13）歲；平均病程（12.3±0.24）年；入組前PANSS評分為（99.37±3.05）分。 兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均服用利培酮片（西安楊森制藥有效公司），每日3～6 mg，在2周內加到治療劑量3～6 mg。必要時可加用輔助睡眠的藥物改善睡眠障礙，錐體外系副作用明顯時可加苯海索片。如病情控制欠佳需要聯用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、情感穩定劑或出現嚴重軀體疾病需要治療時則視為脫組。觀察組在利培酮基礎上加用加味溫膽湯治療，對照組在利培酮基礎上加用安慰劑治療。加味溫膽湯組成：法半夏9 g，茯苓9 g，陳皮5 g，枳實9 g，竹茹9 g，制遠志9 g，香附9 g，白芍9 g，郁金9 g，甘草6 g。 每日1劑，加水300 mL煎至200 mL濃汁，早晚分服。6周為1療程，共服用2個療程。對照組每日早晚服安慰劑（顏色、氣味及容量與治療組相同）。

1.4 觀察項目1）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[6]評定。量表評定均由主治以上醫師或精神科專科研究生學歷的醫師執行，研究開始前對研究人員進行量表一致性培訓。于治療前、治療6周、治療12周末，由2名評定者采用交談與觀察的方式進行PANSS評定，檢查結束后再分別予以獨立評分。在臨床試驗結束時，以PANSS評分減分率評定療效。PANSS減分率＝（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%。痊愈：PANSS減分率≥75%。顯效：5O%～75%（包括50%）。有效：25%～50%（包括25%）。 無效：＜25%。總有效率＝（痊愈人數+顯效人數+有效人數）/總人數×100%。2）血清BDNF濃度測定。在基線和6周末、12周末患者經10～12 h時禁食，于清晨6∶30～7∶30取空腹靜脈血5 mL，置于4℃冰箱保存4 h，充分凝固后離心（3000 g，10min），分離血清，并于－0℃冰箱保存待測。用酶聯免疫吸附法（ELSIA）檢測BDNF，每一樣本進行雙點測定，取平均值，所有樣本由同一人測定。3）安全性評定。于治療前、治療6周、治療l2周末檢查血常規、肝功能、腎功能、心電圖等。并于治療后結束后評定藥物不良反應量表（TESS）。

1.5 統計學處理 應用PASWStatistics19.0統計軟件。治療前、后數據比較應用重復測量協方差分析，組間數據比較應用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較 見表1。治療6周、12周后，觀察組PANSS評分較治療前低（P＜0.05）；治療6周、12周后，對照組PANSS評分較治療前低（P＜0.05）；治療6周、12周后，兩組評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后PANSS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。 下同。

組 別 治療6周后 治療12周后觀察組67.07±3.91*△42.07±5.71*△對照組78.77±4.49*56.50±6.38*n治療前30 99.23±3.15 30 99.37±3.05

2.2 兩組治療前后血清BDNF濃度比較 見表2。治療6周、12周后，兩組血清BDNF濃度均較前提高（P＜0.05），治療12周后，觀察組血清BDNF濃度高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清BDNF濃度比較（ng/mL，±s）

表2 兩組治療前后血清BDNF濃度比較（ng/mL，±s）

組 別 治療6周后 治療12周后觀察組9.77±3.91*13.67±5.71*△對照組9.57±4.49*10.50±6.38*n治療前30 6.03±3.15 30 6.07±3.05

2.3 兩組臨床療效比較 見表3。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

2.4 兩組不良反應比較 見表4。治療結束后，觀察組的不良反應明顯低于對照組，而血常規、肝腎功能、心電圖等未見明顯異常。

表4 兩組治療后不良反應比較（n）

3 討 論

溫膽湯原方出自《千金要方》，原為治療“病后虛煩不得眠”所設，方中以半夏燥濕化痰、消痞散結為君；竹茹清熱止嘔、滌痰開郁，枳實行氣導滯、化痰散痞為臣；陳皮健脾和胃、行氣寬中，茯苓健脾滲濕、寧心安神為佐；生姜、甘草和大棗益脾和胃，協調諸藥為使，全方共奏清膽和胃、降逆化痰、養心安神之功。因此，凡精神分裂癥辨證屬痰濁內阻、蒙蔽心竅，癥狀以心中煩熱，心悸不寧、口苦納差，舌苔白膩或黃膩，脈滑或滑數，即可選用溫膽湯治之。近年來，關于溫膽湯治療精神分裂癥的研究逐漸增多。竇乃建觀察發現，加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥療效明顯優于單純西醫治療，且安全性較高，對癥狀的改善更好，并可明顯減少抗精神藥物的用量及EPS發生率[7]。郭育君觀察溫膽湯加減協同抗精神病藥物治療精神分裂癥的療效及不良反應，發現中西醫結合治療的藥物不良反應發生率明顯下降，抗精神病療效顯著，認為溫膽湯加減協同治療分裂癥能夠明顯地減輕精神癥狀及降低精神藥物的使用劑量、減少藥物不良副反應[8]。本研究結果表明，加味溫膽湯聯合利培酮治療，與單用利培酮相比，患者PANSS量表評分明顯減低，出現的不良反應少且輕，能更有效、安全地改善精神分裂癥臨床癥狀，并且相對起效較快。

現代醫學迄今為止，認為精神分裂癥的發病原因涉及生物、心理和社會等多方面因素。近年來，BDNF成為研究熱點領域，大量研究發現，精神分裂癥患者腦部及外周BDNF表達存在異常[9]。BDNF為中樞神經系統分布最廣泛的一種營養因子，對大腦和外周神經元的存活、保持、生長及損傷后修復方面起著保護作用[10]。有研究發現分裂癥患者的血清BDNF濃度明顯低于正常健康對照組，這可能與疾病發生及認知功能損害有關[11]。袁杰等發現，精神分裂癥患者未治療期越長，BDNF水平下降越明顯，提示BDNF水平或許是精神分裂癥患者發展的生物學指標之一[12]。并且，有學者認為患者體內的BDNF水平降低程度與分裂癥引起的神經損害嚴重程度呈正性相關[13]。多數研究認為抗精神病藥物可以提高患者體內BDNF水平，而且精神癥狀改善越好則外周BDNF濃度提高越明顯[14]。曾妍等探討分裂癥患者血清BDNF的水平和特點，通過對比治療前后PANSS量表評分及血清BDNF水平，發現分裂癥患者血清BDNF水平明顯低于正常對照人群；患者血清BDNF水平與其病程和疾病嚴重程度無明顯相關[15]。本研究使用加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂癥，病情明顯好轉的同時，血清BDNF濃度有所提高，支持上述觀點，從客觀指標方面證實加味溫膽湯聯合利培酮療效優于單用利培酮。但本研究存在樣本量不大、觀察時間較短等不足，仍需在今后研究中繼續擴大樣本量，追蹤患者的預后、復發等情況。

[1]Zhang XY，Liang J，Chen da C，etal.Low BDNF is associated with cognitive impairment in chronic patients with schizophrenia[J].Psychopharmacology（Berl），2012，222（2）：277-284.

[2]Strube W，Bunse T，Wobrock T，et al.Impact of brain-derived neurotrophic factor（bdnf）gene polymorphism on cortical inhibition in schizophrenia[J].European Psychiatry，2014，45（1）：29.

[3]Azua SRD，Matute C，Stertz L，et al.Plasma brain-derived neurotrophic factor levels，learning capacity and cognition in patients with?first episode psychosis[J].BMC Psychiatry，2013，13（13）：1-9.

[4]Ajami A，Hosseini SH，Taghipour M，et al.Changes in serum levels?of brain derived neurotrophic factor and nerve growth factor-beta in schizophrenic patients before and after treatment[J].Scand J Immunol，2014，80（1）：36-42.

[5]田德祿.中醫內科學[M].北京：人民衛生出版社，2009：126.

[6]江開達.精神病學[M].北京：人民衛生出版社，2005：49.

[7]竇乃建.加味溫膽湯聯合利培酮治療精神分裂40例[J].光明中醫，2012，27（7）：1411-1412.

[8]郭育君.溫膽湯加減協同治療精神分裂癥的療效[J].中國當代醫藥，2013，20（3）：112-113.

[9]Toyooka K，Asama K，Watanabe Y，eta1.Decreased levels of brain derived neurotrophic factor in serum of chronic schizo phrenic patients[J].Psychiatry Res，2002（110）：249-257.

[10]Rizos EN，Rontos I，Laskos E，et al.Investigation of serum BDNF level in drug-naive patients with schizophrenia[J].Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（5）：1308-1309.

[11]Durany N，Thome J.Neurotrophic factors and the pathophysiology of schizophrenic psychoses[J].Eur Psychiatry，2004，15（19）：326-337.

[12]袁杰，瞿正萬，蔡正宜，等.精神分裂癥首次發病未治療患者血清腦源性神經營養因子水平測定[J].臨床精神醫學雜志，2015，15（2）：105-106.

[13]Tan YL，Zhou DF，Cao LY，eta1.Decreased BDNF in serum of patients with chronic schizophrenia on longterm treatment with antipsychotics[J].Neuroscience Letters，2005，382：27-32.

[14]Lee AH，Lange C，Ricken R，et al.Reduced brain-derived neurotrophic factor serum concentrations in acute schizophrenic patients increase during antipsychotic treatment[J].J Clin Psychopharmacol，2011，31（3）：334-335.

[15]曾妍，況利，甘窈，等.精神分裂癥患者血清BDNF的表達及相關研[J].重慶醫科大學學報，2011，36（4）：476-477.

A Randomized Controlled Trial of Jiawei Wendan Decoction Combined with Risperidone on Patients with Schizophrenia

ZHU Zhimin，LIU Yun，LU Linsheng.The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical U-niversity，Guangzhou Huiai Hospital，Guangdong，Guangzhou 510370，China.

Objective：To investigate the efficacy and safety of Jiawei Wendan Decoction and risperidone on the patients with schizophrenia.Methods60 patients were randomly divided into the experimental group and the control group by random number table，30 cases in each group.The experimental group was treated with Jiawei Wendan Decoction and risperidone.The control group was treated with risperidone and placebo.Before and after six weeks and twelve weeks of the treatment，the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）scores and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were used to detect the curative effect.Twelve weeks before and after treatment，blood serum was extracted to measure the levels of brain derived neurotrophic factor（BDNF）.A side reaction scale（TESS）was used to monitor side effects of drugs.ResultsSix weeks and twelve weeks after treatment，PANSS scores of the experimental group and the control group both reduced than before（P＜0.05）.Six weeks and twelve weeks after treatment，PANSS scores of the two groups had statistically significant difference（P＜0.05）.After twelve weeks′treatment，the effective rate of the two groups had statistically significant difference（P＜0.05）.Six weeks and twelve weeks after treatment，the blood serum concentration of BDNF in both groups were higher than before（P＜0.05）.Twelve weeks after treatment，the difference of BDNF concentration between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.The experimental group had fewer adverse reactions than the control group（P＜0.05）.ConclusionJiawei Wendan Decoction combined with risperidone is more effective on schizophrenia than risperidone alone，and has fewer side effects.

Jiawei Wendan Decoction；Risperidone；Schizophrenia

R749.3

B

1004-745X（2017）10-1851-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.053

廣州市中醫藥科技項目（20152A011017）

2017-04-13）