蘇金單抗治療風濕性關節炎有效性和安全性的Meta分析

余 彬，馮碧敏，鐘小燕，周 虹，吳 真，黃毅嵐*

·論著· ·醫學循證·

蘇金單抗治療風濕性關節炎有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，馮碧敏2，鐘小燕2，周 虹3，吳 真4，黃毅嵐2*

目的系統評價蘇金單抗治療風濕性關節炎(RA)的有效性和安全性。方法計算機檢索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫中關于蘇金單抗治療RA有效性和安全性的隨機對照試驗(RCT)，檢索時間從建庫至2016-08-31。進行資料提取及質量評價，采用RevMan 5.2及Stata 12.0軟件對數據進行Meta分析。結果共納入6篇RCT，903例患者。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組ACR20率〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕、ACR50率〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕、ACR70率〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕較對照組升高。蘇金單抗組疾病活動性評分28(DAS28)-C反應蛋白(CRP)〔加權均數差(WMD)=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕、DAS28-紅細胞沉降率(ESR)〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕、健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI)〔WMD=-0.16，95%CI(-0.24，-0.08)，P=0.000 1〕較對照組降低。蘇金單抗組嚴重不良反應事件發生率〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕、消化道功能紊亂發生率〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕較對照組升高。Egger檢驗結果提示，蘇金單抗組與對照組比較，納入研究間不存在發表偏倚風險(P=0.205)。結論現有證據表明蘇金單抗治療RA安全有效。然而，由于納入研究樣本量較小，有必要進一步開展高質量、大樣本RCT評價其療效和安全性。

關節炎，類風濕；蘇金單抗；Meta分析

風濕性關節炎(RA)是一種最常見的炎性風濕性疾病，約有1%的成年人發生RA，其主要以對稱性的方式影響關節，最終導致軟骨和骨的破壞[1-2]。RA臨床表現主要為慢性反復發作過程，比如低熱，晨僵，對稱性關節腫痛，有時甚至累及心臟、呼吸系統、腎臟等，嚴重困擾患者的生活。據統計RA患者壽命可減少3～12年[3]。目前臨床上使用抗風濕藥物(DMARD)、糖皮質激素、生物制劑〔腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑(TNFi)或非TNF生物制劑〕治療RA。但是至今為止還沒有一種藥物能對所有的患者產生廣泛并持久的療效。蘇金單抗為抗白介素17A的單克隆抗體(anti-IL-17A)，美國食品藥品監督管理局于2015-01-21批準用于治療成年人中重度斑塊型銀屑病[4-5]。國外KUNWAR等[6]報道了anti-IL-17A治療RA的Meta分析，但納入有關蘇金單抗治療RA的臨床隨機對照試驗(RCT)僅3篇；且目前臨床上有關蘇金單抗治療RA的RCT的結論不完全一致，故本研究采用Meta分析方法，系統評價已發表的蘇金單抗治療RA的RCT，以期為其治療RA提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 (1)年齡>18歲，并根據美國風濕病協會(ACR)由1987年修訂后的RA分類標準，患者患有RA 3個月或3個月以上，且休息時中度疼痛或晨僵≥1 h；(2)出現6個或更多的關節壓痛以及6個或更多的關節腫脹，且急性期標志物，如超敏C反應蛋白(hs-CRP)≥10 mg/L或紅細胞沉降率(ESR)≥28 mm/1 h[7]。(3)排除嚴重心、肝、腎功能異常，嚴重心功能不全，以及妊娠和哺乳期患者，自身對照試驗。

1.1.3 干預措施 試驗組為蘇金單抗，對照組為安慰劑。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：ACR20、ACR50、ACR70。次要結局指標：疾病活動性評分28(DAS28)-CRP、DAS28-ESR、健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI)、嚴重不良反應事件(血藥和淋巴系統疾病、肝膽疾病、感染和寄生蟲感染、代謝與營養失調和呼吸系統疾病)、總不良反應事件(除嚴重不良反應事件外的所有的不良反應事件)及其他不良反應事件(感染、肌肉骨骼和結締組織疾病、消化道功能紊亂、神經系統疾病和心血管系統疾病)。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網等數據庫，檢索時間從建庫至2016-08-31。英文檢索詞包括：Secukinumab、AIN457、Cosentyx、rheumatic arthritis、anti-IL-17A、random control trial、random；中文檢索詞包括：蘇金單抗、Secukinumab、AIN457、Cosentyx、風濕性關節炎、隨機對照試驗、隨機試驗。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.3 資料提取及質量評價 兩名研究人員根據納入和排除標準，獨立提取數據和評價文獻質量，如遇分歧則與第3位研究者協商后解決。提取第一作者、發表年限、研究地點、組別、例數、年齡、病程、DAS28、干預措施、療程。對于使用不同單位的結局指標，換算為同一單位后再進行統計分析。根據Cochrane系統評價手冊5.2中的“偏倚風險評估工具”對納入的研究進行方法學質量評價[8]，評價內容包括：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完全的數據結局、選擇性報道、其他風險(包括有無失訪退出以及是否有資助者)、意向性分析(ITT分析)及失訪。分為低風險偏倚、高風險偏倚、風險偏倚不清楚。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件對數據進行Meta分析[9]，采用I2檢驗和P值對納入研究進行統計學異質性分析，當P≥0.1和I2≤50%時，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；若P<0.1或I2>50%，表示各研究間存在統計學異質性，則對異質性來源進行分析，通過亞組及敏感性分析等處理減小異質性后，再采用固定效應模型進行Meta分析，若異質性仍較大，則采用隨機效應模型進行分析。計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區間(confidence interval，CI)表示，計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI表示；采用Stata 12.0軟件進行Egger檢驗，分析納入研究間是否存在發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過在線檢索數據庫，結合人工檢索、引文檢索共獲取62篇英文文獻及0篇中文文獻，通過閱讀題目、摘要及全文后,最后納入6篇RCT[10-15]，共計903例RA患者。文獻檢索與篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1，納入研究偏倚風險評估見表2。

注：RCT=隨機對照試驗

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

注：ITT分析=意向性分析

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ACR20 6篇文獻[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者ACR20的影響，各研究間有統計學異質性(I2=46%，P=0.09)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組ACR20率較對照組升高，差異有統計學意義〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01，見圖2〕。

2.2.2 ACR50 5篇文獻[10-12,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者ACR50的影響，各研究間無統計學異質性(I2=9%，P=0.35)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組ACR50率較對照組升高，差異有統計學意義〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01，見圖3〕。

2.2.3 ACR70 4篇文獻[10-12,14]報道了蘇金單抗對RA患者ACR70的影響，各研究間無統計學異質性(I2=0，P=0.83)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組ACR70率較對照組升高，差異有統計學意義〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004，見圖4〕。

2.2.4 DAS28-CRP 5篇文獻[10-12,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者DAS28-CRP的影響，各研究間無統計學異質性(I2=0，P=0.63)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組DAS28-CRP較對照組降低，差異有統計學意義〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01，見表3〕。

2.2.5 DAS28-ESR 2篇文獻[10-11]報道了蘇金單抗對RA患者DAS28-ESR的影響，各研究間無統計學異質性(I2=0，P=0.84)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組DAS28-ESR較對照組降低，差異有統計學意義〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001，見表3〕。

2.2.6 HAQ-DI 4篇文獻[10-11,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者HAQ-DI的影響，各研究間無統計學異質性(I2=0，P=0.83)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組HAQ-DI較對照組降低，差異有統計學意義〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1，見表3〕。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of the included articles

注：DAS28=疾病活動性評分28；-為無此項

2.2.7 嚴重不良反應事件 6篇文獻[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者嚴重不良反應事件的影響，各研究間無統計學異質性(I2=0，P=0.47)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組嚴重不良反應事件發生率較對照組升高，差異有統計學意義〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02，見表3〕。

2.2.8 總不良反應事件 6篇文獻[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者總不良反應事件的影響，各研究間有統計學異質性(I2=81%，P<0.000 1)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，蘇金單抗組與對照組總不良反應事件發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.97,95%CI(0.68,1.37),P=0.85，見表3〕。

2.2.9 其他不良反應事件 6篇文獻[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者感染、肌肉骨骼和結締組織疾病、消化道功能紊亂的影響，5篇文獻[10-11,13-15]報道了蘇金單抗對RA患者神經系統疾病、心血管系統疾病的影響，Meta分析結果顯示，蘇金單抗組與對照組感染、肌肉骨骼和結締組織疾病、神經系統疾病、心血管系統疾病發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；蘇金單抗組消化道功能紊亂發生率較對照組升高，差異有統計學意義〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01，見表3〕。

2.3 發表偏倚分析結果 Egger檢驗結果提示，蘇金單抗組與對照組比較，納入研究間不存在發表偏倚風險(P=0.205)。

圖2 蘇金單抗組與對照組ACR20率比較的森林圖

Figure2 Forest plot for ACR20 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

圖3 蘇金單抗組與對照組ACR50率比較的森林圖

Figure3 Forest plot for ACR50 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

圖4 蘇金單抗組與對照組ACR70率比較的森林圖

Figure4 Forest plot for ACR70 respone change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

表3 其他結局指標的Meta分析結果Table 3 Meta-analysis results of other outcome indicators for the RA patients

注：CRP=C反應蛋白，ESR=紅細胞沉降率，HAQ-DI=健康評估問卷殘疾指數；a為RR值

3 討論

2015年ACR RA治療指南推薦意見：無論是早期RA還是長病程RA，甲氨蝶呤(MTX)是多數RA患者的起始治療藥物。對于DMARD療效不佳的患者，TNFi聯合MTX是重要的治療選擇。然而使用DMARD僅30%～40%的患者得到緩解，有高達30%的患者對TNF阻斷劑治療不足或無反應[16]。因此IL-17A阻斷劑成為新的研究目標。IL-17家族包括IL-17 A～F， 其中 IL-17A是輔助性T淋巴細胞17的效應性細胞因子，也來源于自然殺傷性T淋巴細胞及中性粒細胞等其他免疫細胞，在多種炎性疾病的形成中至關重要。蘇金單抗可選擇性地結合并中和人IL-17A，阻斷IL-17A的致炎途徑，從而降低RA的炎性反應[6]。該藥在治療RA方面，已經進入了Ⅲ期臨床試驗。本研究納入的6篇RCT：在GENOVESE等[10]、TLUSTOCHOWICZ等[11]、HUEBER等[13]研究，NCT01770379試驗[15]中ACR20未達到終點。在BURMESTER等[12]研究、NCT01350804試驗[14]中ACR20達到終點。本研究采用Meta分析的方法，合并效應量，結果表明與對照組比較，蘇金單抗組患者ACR20、ACR50、ACR70率明顯升高。此外，蘇金單抗組DAS28-CRP、DAS28-ESR、HAQ-DI明顯低于對照組。安全性方面，蘇金單抗在整個治療過程中，患者對發生的不良反應均可耐受。總不良反應事件、感染、肌肉骨骼和結締組織疾病、神經系統疾病、心血管系統疾病發生率方面，蘇金單抗組與對照組比較均無差異；但在嚴重不良反應事件(主要包括骨關節炎、坐骨神經痛、汗腺炎以及慢性膽囊炎等)發生率方面，蘇金單抗稍高于安慰劑組，兩組均無死亡病例。本研究納入的6篇RCT療程均較短(12～24周)，GENOVESE等[10]研究的延長試驗(1年)表明使用 DMARD和其他生物治療失敗后每月皮下注射蘇金單抗150 mg獲得較大改善，耐受性均較好[17]。另2項長療程的臨床試驗(NCT01377012，NCT01901900)的研究結果未沒公開[18-19]，本課題組將會繼續關注蘇金單抗長療程治療RA的有效性和安全性。由于缺乏原始文獻，本研究未進行劑量的亞組分析和陽性對照分析，今后的臨床試驗應開展更多劑量相關性研究及與陽性對照比較的研究。

雖然該藥并未在我國進行臨床試驗，但在目前進行的試驗中，均涉及多個國家和地區，在亞洲進行臨床試驗的地區主要包括日本、韓國以及臺灣，所以該藥在人群的使用可能沒有地域人種的局限性。

本系統評價共納入6篇RCT，5篇文獻[10-12,14-15]采用盲法設計，3篇文獻[10-12]分配隱藏清楚，研究均對數據或缺失原因進行了描述，文獻總體質量較高。

綜上所述，蘇金單抗具有能有效達到ACR20、ACR50、ACR70終點，不良反應發生率低等特點，但本研究仍存在納入文獻及樣本量較少的問題，仍需開展更多高質量研究后進一步論證蘇金單抗的有效性和安全性。

作者貢獻：黃毅嵐進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；余彬、鐘小燕進行數據收集；余彬、周虹進行數據整理；吳真進行統計學處理；余彬、馮碧敏進行結果的分析與解釋；余彬撰寫論文。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

EfficacyandSafetyofSecukinumabforRheumaticArthritis:aMeta-analysis

YUBin1,FENGBi-min2,ZHONGXiao-yan2,ZHOUHong3,WUZhen4,HUANGYi-lan2*

1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China2.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China3.ClinicalMedicineCollege,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China4.ChengduForeignLanguagesSchool,Chengdu610054,China

*Correspondingauthor:HUANGYi-lan，Professor，Mastersupervisor；E-mail:75332015@qq.com

ObjectiveTo systematically evaluate the effect and safety of Secukinumab for the treatment of rheumatic arthritis(RA).MethodsWe searched and selected and assessed the articles about randomized controlled trials(RCTs) of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for patients with RA published up to August 31,2016 from PubMed,Medline,EMBase,Web of Science,the Food and Drug Administration(FDA) Website,Clinical Trials Website,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data and VIP.Meta-analysis of data was performed by the RevMan 5.2 software and Stata 12.0 software.ResultsSix RCTs involving 903 patients were included.Compared with placebo,Secukinumab was more effective in achieving ACR20〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕,ACR50〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕,ACR70〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕.Secukinumab significantly reduced DAS28-CRP〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕,DAS28-ESR〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕,HAQ-DI〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1〕.In aspect of safety,the risks of severe adverse events〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕 and gastrointestinal disorder〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕 caused by Secukinumab were higher than those by placebo.Egger testing found that,there was no publication bias in the included articles about RCTs of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for RA patients(P=0.205).ConclusionSecukinumab is safe and effective for the treatment of RA.However，due to the small sample size of studies included,it is necessary to develop higher quality RCTs data with larger sample size to evaluate its effectiveness and safety.

Arthritis,rheumatoid；Secukinumab；Meta-analysis

R 593.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.y07

2016-11-07；

2017-04-21)

1.646000四川省瀘州市，西南醫科大學藥學院

2.646000四川省瀘州市，西南醫科大學附屬醫院藥劑科

3.646000四川省瀘州市，西南醫科大學臨床醫學院

4.610054四川省成都市，成都外國語學校

*通信作者：黃毅嵐，教授，碩士生導師；E-mail:75332015@qq.com

余彬，馮碧敏，鐘小燕，等.蘇金單抗治療風濕性關節炎有效性和安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2017，20(29)：3638-3642.[www.chinagp.net]

YU B,FENG B M,ZHONG X Y,et al.Efficacy and safety of Secukinumab for rheumatic arthritis:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3638-3642.