手性氮氧化合物參與的不對稱催化反應研究進展

周 雷，李 珅

(天津大學理學院，天津 300350)

手性氮氧化合物參與的不對稱催化反應研究進展

周 雷，李 珅

(天津大學理學院，天津 300350)

手性氮氧化合物具有良好的親電、親核能力，作為有機小分子催化劑備受關注，被廣泛應用于各種化學反應，但其在不對稱催化反應中的應用還不多見。綜述了手性氮氧化合物參與的不對稱催化反應研究進展，按照催化劑的種類，分別介紹了手性吡啶/喹啉-N-氧化物和手性叔胺-N-氧化物作為催化劑參與的不對稱催化反應。

手性氮氧化合物；有機小分子；不對稱催化

在自然界中，很多物質都具有手性。人們設計了很多手性催化劑[1]，通過不對稱催化反應合成了各種各樣的手性化合物。然而，催化劑不是萬能的，它很難做到適用于所有的反應底物。因此，針對不同種類的化學反應，我們需要設計不同的催化劑，以取得令人滿意的結果。

手性氮氧化合物由于氮-氧偶極具有較強的極性，因而可作為電子的給予體或者接納體，表現出良好的親電、親核能力。近年來，手性氮氧化合物作為有機小分子催化劑備受關注，但其在不對稱催化反應中的應用還不多見。隨著不對稱催化反應研究的深入，尋找新的、有效的手性氮氧化合物催化劑是化學工作者們不斷努力的目標之一。作者在此綜述了2種手性氮氧化合物(手性吡啶/喹啉-N-氧化物、手性叔胺-N-氧化物)參與的不對稱催化反應的研究進展，擬為手性氮氧化合物在不對稱催化反應中的應用提供幫助。

1 手性吡啶/喹啉-N-氧化物作為催化劑參與的反應

1997年，Nakajima等[2]成功拆分出具有C2對稱2,2′-聯二喹啉骨架的手性喹啉-N-氧化物1，并將其用于催化醛的不對稱烯丙基化反應[3]，以85%的收率、88%的對映選擇性合成了手性高烯丙醇2。手性喹啉-N-氧化物催化不對稱反應開創了喹啉-N-氧化物在有機合成中的新紀元。手性喹啉-N-氧化物1中的2個氧原子可以與反應物中的硅原子配位，形成穩定的六元環狀過渡態3，從而實現了良好的手性控制。如圖1所示。

圖1 手性喹啉-N-氧化物1催化的不對稱烯丙基化反應Fig.1 Asymmetric allylic reaction catalyzedby chiral quinoline-N-oxide 1

Zhao等[4]用一種雙氮氧催化劑4對芳香醛進行不對稱催化，以11%～67%的收率和15%～65%的對映選擇性獲得了目標產物(圖2)。當苯基上連有供電子基時，目標產物的收率和對映選擇性要高于苯基上連有吸電子基時的結果；當苯基的對位連有甲氧基時，產物的對映選擇性只有3%。

圖2 手性吡啶-N-氧化物4催化的不對稱烯丙基化反應Fig.2 Asymmetric allylic reaction catalyzedby chiral pyride-N-oxide 4

Kocovsky課題組[5-6]以(+)-諾蒎酮為原料設計合成了一系列手性吡啶-N-氧化物5(圖3)，并將其用于催化醛的不對稱反應。結果發現。底物為芳香醛時所得產物的收率和對映選擇性較高；底物為脂肪醛時所得產物的收率和對映選擇性較低；底物為不飽和醛時所得產物的對映選擇性較底物為同結構的飽和醛所得產物的對映選擇性高，表明該催化反應中存在π共軛效應。

2009年，Kocovsky課題組[7]又將催化劑5應用于環氧化合物的開環反應，產物收率高達98%，對映選擇性高達90%(圖4)。催化劑5對七、八、十二元環有著較好的催化效果，而對六元環的催化效果較差，產物的對映選擇性不高。當環上有不飽和基團時，產物的對映選擇性下降。

圖3 手性吡啶-N-氧化物5催化的不對稱烯丙基化反應Fig.3 Asymmetric allylic reaction catalyzed by chiral pyride-N-oxide 5

圖4 手性吡啶-N-氧化物5催化的不對稱開環反應Fig.4 Asymmetric ring-opening reaction catalyzedby chiral pyride-N-oxide 5

Ramanathan課題組[8-9]設計合成了一種雙氮氧催化劑6，并將其應用于環氧化合物的開環反應，以65%～96%的收率和22%～93%的對映選擇性獲得了目標產物(圖5)。當催化劑用量由0.5%(摩爾分數)減少到0.1%時，產物的對映選擇性變化不大。

圖5 手性吡啶-N-氧化物6催化的不對稱開環反應Fig.5 Asymmetric ring-opening reaction catalyzedby chiral pyride-N-oxide 6

2015年，Zhu課題組[10]利用一種較大分子結構的吡啶氮氧催化劑7成功實現了醛的不對稱烯丙基化反應(圖6)，并研究了底物醛的分子結構大小與反應溫度對反應的影響。結果表明，當醛的分子結構較小時，升高反應溫度，容易形成副產物，導致收率降低。因此，該反應所用底物醛的分子結構均較大。

圖6 手性吡啶-N-氧化物7催化的不對稱烯丙基化反應Fig.6 Asymmetric allylic reaction catalyzed bychiral pyride-N-oxide 7

2016年，Kotora課題組[11]將吡啶氮氧化合物8應用于不飽和醛的不對稱烯丙基化反應，產物收率最高達到79%，對映選擇性最高達到98%(圖7)。手性磷酸催化劑9的催化效果要優于吡啶氮氧化合物8。該反應的相關產物可以應用于一些自然產物的合成過程中，提高了該反應的實用價值。

圖7 手性吡啶-N-氧化物8催化的不對稱烯丙基化反應Fig.7 Asymmetric allylic reaction catalyzed bychiral pyride-N-oxide 8

2 手性叔胺-N-氧化物作為催化劑參與的反應

在胺-N-氧化物中，除氮雜芳環N-氧化物外，叔胺也可以被氧化成叔胺-N-氧化物參與不對稱催化反應。2005年，Hoveyda課題組[12]從脯氨酸出發，合成了一系列手性叔胺-N-氧化物10，并將其應用于芳香醛的不對稱催化反應中，產物的對映選擇性高達71%～92%(圖8)。這是烷基胺-N-氧化物作為手性催化劑應用于不對稱反應的首例報道。

圖8 手性叔胺-N-氧化物10催化的不對稱烯丙基化反應Fig.8 Asymmetric allylic reaction catalyzed bychiral tertiary amine-N-oxide 10

Feng課題組[13]從光學活性的氨基酸出發，設計合成了多種具有C2對稱的雙氮氧偶極化合物11，將其用于催化酮的不對稱硅氰化反應，產物收率達到73%～99%、對映選擇性達到85%～93%(圖9)。當酮上連有供電子基團時，催化效果較差；當酮上連有吸電子基團時，催化效果較好，產物收率和對映選擇性都有提升。該反應對空氣和濕度并不敏感。

圖9 手性叔胺-N-氧化物11催化的不對稱硅氰化反應Fig.9 Asymmetric silicon cyanide reaction catalyzed bychiral tertiary amine-N-oxide 11

Feng課題組[14]還設計合成了一種新的手性雙氮氧化合物12，并將其用于催化醛、胺和氰基硅烷的三組分Strecker 反應，也以60%～99%的收率和80%～95%的對映選擇性取得了令人滿意的結果(圖10)。該反應通過一鍋法完成，且對于芳香族和脂肪族的底物都可得到不錯的結果。反應過程中，胺-N-氧化物中的2個氧原子與反應物中的硅原子配位，形成十三元環過渡態13，從而實現了良好的手性控制。

鹵代反應是有機化學中一類重要的基礎反應，但是不對稱鹵代反應在近些年才得到發展[15-18]。2010年，Feng課題組[19]利用一種手性雙氮氧催化劑14實現了β-酮酸酯的α位氯代反應(圖11)。該反應體系簡單，不需要加入添加劑，而且對空氣和水并不敏感，其產物對映選擇性最高達到98%。該催化劑良好的催化效果進一步推動了不對稱鹵代反應的發展。

圖10 手性叔胺-N-氧化物12催化的三組分不對稱Strecker反應Fig.10 Three component asymmetric Strecker reactioncatalyzed by chiral tertiary amine-N-oxide 12

圖11 手性叔胺-N-氧化物14催化的不對稱鹵代反應Fig.11 Asymmetric halogenation reaction catalyzed bychiral tertiary amine-N-oxide 14

二氫吡喃及其衍生物是一類重要的雜環化合物，廣泛應用于自然產物的合成，這類化合物還具有生物活性，在相關的抗癌藥物合成中占據著重要地位。2013年，Feng等[20]巧妙地利用一種雙氮氧手性催化劑15，通過一步法成功合成了一類二氫吡喃化合物，收率和對映選擇性最高都達到99%(圖12)。該類二氫吡喃化合物的合成也進一步擴展了該類雙氮氧手性催化劑的應用范圍。

二氫呋喃化合物同樣具有生物活性，廣泛存在于各類自然產物中。2015年，Feng等[21]又利用雙氮氧手性催化劑16，巧妙利用1,3-環己二酮衍生物和溴代硝基苯乙烯衍生物的 Michael烷基化反應一步合成了手性二氫呋喃類化合物(圖13)。

圖12 手性叔胺-N-氧化物15催化的不對稱Michael加成反應Fig.12 Asymmetric Michael addition reactioncatalyzed by chiral tertiary amine-N-oxide 15

圖13 手性叔胺-N-氧化物16催化的不對稱Michael烷基化反應Fig.13 Asymmetric Michael alkylation reactioncatalyzed by chiral tertiary amine-N-oxide 16

2016年，Feng等[22]又利用雙氮氧手性催化劑17催化溴代硝基苯乙烯衍生物和α取代的氰基酮類衍生物通過Michael烷基化反應一步合成了手性四氫呋喃類化合物，產物的對映選擇性最高可以達到93%。

圖14 手性叔胺-N-氧化物17催化的不對稱Michael烷基化反應Fig.14 Asymmetric Michael alkylation reaction catalyzedby chiral tertiary amine-N-oxide 17

3 結語

綜上所述，近年來手性氮氧化合物參與的不對稱催化反應取得了長足的進展，但仍有其應用的局限性，它僅在不對稱 Sakurai-Hosomi、Strecker、Michael和開環等反應中有較好的應用，還有大量的反應類型有待拓展。因此，設計新的、有效的手性氮氧化合物催化劑具有重要意義。

[1] YOON T P,JACOBSEN E N.Privileged chiral catalysts[J].Science,2003,299(5613):1691-1693.

[2] NAKAJIMA M,SASAKI Y,SHIRO M,et al.A novel axially dissymmetric chiral ligand based on amineN-oxide:(R)- and(S)-3,3′-dimethyl-2,2′-biquinolineN,N′-dioxide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1997,8(3):341-344.

[3] NAKAJIMA M,SAITO M,SHIRO M,et al.(S)-3,3′-dimethyl-2,2′-biquinolineN,N′-dioxide as an efficient catalyst for enantioselective addition of allyltrichlorosilanes to aldehydes[J].Journal of the American Chemical Society,1998,120(25):6419-6420.

[4] ZHAO H W,YUE Y Y,LI H L,et al.Asymmetric synthesis of novel axially chiral 2,2′-bipyridineN,N′-dioxides bearing α-amino acid residues and their applications in enantioselective allylation of aromatic aldehydes with allyltrichlorosilane[J].Chinese Journal of Chemistry,2013,31(4):485-493.

[5] MALKOV A V,ORSINI M,PERNAZZA D,et al.Chiral 2,2′-bipyridine-typeN-monoxides as organocatalysts in the enantioselective allylation of aldehydes with allyltrichlorosilane[J].Organic Letters,2002,4(6):1047-1049.

[6] MALKOV A V,BELL M,ORSINI M,et al.New Lewis-basicN-oxides as chiral organocatalysts in asymmetric allylation of aldehydes[J].Journal of Organic Chemistry,2003,68(25):9659-9668.

[8] GNANAMANI E,SOMESHWAR N,RAMANATHAN C R.Conformationally rigid chiral pyridineN-oxides as organocatalyst:asymmetric allylation of aldehydes[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2012,354(11/12):2101-2106.

[9] GNANAMANI E,NAGAMALLA S,SAYNJEEVI J,et al.Conformationally rigid chiral bicyclic skeleton-tethered bipyridineN,N′-dioxide as organocatalyst:asymmetric ring opening ofmeso-epoxides[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2014,356(10):2219-2223.

[10] LIU L,YANG Q,YU H,et al.Fitness of driving force and catalytic space in chiral catalyst design.application of axial biscarboline N-O chiral catalyst for enantioselective allylation of allyltrichlorosilane to bulky substituted aldehydes[J].Tetrahedron,2015,71(21):3296-3302.

[11] KOUKAL P,ULC J,NECAS D,et al.Enantioselective allylation ofβ-haloacrylaldehydes:formal total syntheses of pteroenone and antillatoxin[J].European Journal of Organic Chemistry,2016,47(12):2110-2114.

[12] TRAVERSE J F,ZHAO Y,HOVEYDA A H,et al.Proline-basedN-oxides as readily available and modular chiral catalysts.enantioselective reactions of allyltrichlorosilane with aldehydes[J].Organic Letters,2005,7(15):3151-3154.

[13] QIN B,LIU X H,SHI J,et al.Enantioselective cyanosilylation ofα,α-dialkoxy ketones catalyzed by proline-derivedin-situ-preparedN-oxide as bifunctional organocatalyst[J].Journal of Organic Chemistry,2007,72(7):2374-2378.

[14] WEN Y H,GAO B,FU Y Z,et al.Asymmetric three-component Strecker reactions catalyzed bytrans-4-hydroxy-L-proline-derivedN,N′-dioxides[J].Chemistry-A European Journal,2008,14(22):6789-6795.

[15] HONG M,ZHAO Y,SU W,et al.A silver(Ⅰ) coordination polymer chain containing nanosized tubes with anionic and solvent molecule guests[J].Angewandte Chemie International Edition,2000,39(14):2468-2470.

[16] HAMASHIMA Y,YAGI K,TAKANO H,et al.An efficient enantioselective fluorination of variousβ-ketoesters catalyzed by chiral palladium complexes[J].Journal of the American Chemical Society,2002,124(49):14530-14531.

[17] MARIGO M,FIELENBACH D,BRAUNTON A,et al.Enantioselective formation of stereogenic carbon-fluorine centers by a simple catalytic method[J].Angewandte Chemie International Edition,2005,44(24):3703-3706.

[18] AMATORE M,BEESON T D,BROWN S P,et al.Enantioselective linchpin catalysis by SOMO catalysis:an approach to the asymmetricα-chlorination of aldehydes and terminal epoxide formation[J].Angewandte Chemie International Edition,2009,48(28):5121-5124.

[19] CAI Y F,WANG W T,SHEN K,et al.Highly enantioselectiveα-chlorination of cyclicβ-ketoesters catalyzed byN,N′-dioxide using NCS as the chlorine source[J].Chemical Communications,2010,46(8):1250-1252.

[20] FENG J H,FU X,CHEN Z L,et al.Efficient enantioselective synthesis of dihydropyrans using a chiralN,N′-dioxide as organocatalyst[J].Organic Letters,2013,15(11):2640-2643.

[21] FENG J H,LIN L L,YU K R,et al.Asymmetric synthesis of dihydrofuransviaorganocatalytic domino Michael-alkylation reaction[J].Advanced Synthesis & Catalysis,2015,357(6):1305-1310.

[22] FENG J H,YUAN X,LUO W W,et al.ChiralN,N′-dioxide-organocatalyzed regio-,diastereo- and enantioselective Michael addition-alkylation reaction[J].Chemistry-A European Journal,2016,22(44):15650-15653.

ResearchProgressinAsymmetricCatalyticReactionsinthePresenceofChiralOxynitride

ZHOU Lei,LI Shen

(SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

Chiral oxynitrides have good electrophilic ability and nucleophilic ability.As small organocatalysts,chiral oxynitrides are widely used in various chemical reactions,but their applications in asymmetric catalytic reaction are rare.We summarize the research progress of asymmetric catalytic reactions involving chiral oxynitrides.According to the catalyst type,we introduce the asymmetric catalytic reactions catalyzed by chiral pyridine/quinoline-N-oxide and chiral tertiary amine-N-oxide.

chiral oxynitride;small organic molecule;asymmetric catalysis

O621.34

A

1672-5425(2017)10-0006-05

2017-05-15

周雷(1988-)，男，河北滄州人，碩士研究生，研究方向：非金屬催化，E-mail：zhou7892449@163.com；通訊作者：李珅，副教授，E-mail：shenli@tju.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.10.002

周雷，李珅.手性氮氧化合物參與的不對稱催化反應研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(10)：6-10.