321例小細胞肺癌一線治療療效及預后因素分析

趙惠 姚天春 段建春

321例小細胞肺癌一線治療療效及預后因素分析

趙惠1姚天春2段建春3

目的回顧性分析小細胞肺癌(SCLC，small cell lung cancer)患者一線治療模式、療效及相關臨床病理資料，包括初治時血小板是否高于正常范圍，探討SCLC的預后因素。探索性分析EGFR突變和KRAS突變對SCLC患者預后的影響。方法收集2010年01月至2013年12月在北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內一科收治的321例SCLC臨床病理資料，分析其一線治療模式、療效、無進展生存期(PFS，progression free survival)以及相關的預后因素。結果共納入局限期SCLC患者102例，1-，2-，3-年生存率分別為80.4%、47.2%和21.5%，中位PFS為25.0月。廣泛期SCLC患者219例，1-，2-，3-年生存率分別為48.4%、13.7%和8.6%，中位PFS為14.5月。共204例患者進行了EGFR突變和KRAS突變的檢測，Kras均為無突變。EGFR無突變117例，占95.1%，中位PFS為7.2月；EGFR突變10例，占4.9%，中位PFS為7.2月，P=0.881，統計學無差異。單因素分析顯示，初治時血小板是否高于正常范圍與患者生存無關，疾病分期、NSE水平，轉移數目與患者生存有關。多因素分析顯示分期、NSE、轉移數目是獨立的生存預測因素。結論局限期SCLC放化療聯合可作為首選的治療方案，廣泛期SCLC患者采取多線化療及局部治療，可改善生存。

小細胞肺癌；一線治療；預后

肺癌病死率居各種惡性腫瘤之首，其發病率及死亡率呈逐年升高的趨勢，其中小細胞肺癌(SCLC)占肺癌總數的12%-15%，與NSCLC相比，SCLC細胞的倍增時間明顯短，其生長比率明顯高，惡性程度高，更早發生全身廣泛轉移，70%以上的患者確診時已有縱隔淋巴結轉移，約60%患者有遠處轉移。SCLC雖對化療和放療均敏感，但易獲得性耐藥[1]。近幾十年來多方案的臨床試驗并未找到徹底治愈SCLC的有效方法。一般中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)僅為6-8個月。多死于復發轉移。本研究探討SCLC相關預后因素及回顧性分析SCLC局限期及廣泛期患者的一線治療療效及PFS；探討SCLC的一線治療及預后因素，為SCLC療效預測及預后判斷提供參考資料。

一、對象

通過查閱病案和電話隨訪等方法，收集2010年01月至2013年12月所在北京大學臨床腫瘤醫院胸內一科收治321例SCLC患者，所有患者經支氣管鏡活檢，淋巴結活檢，胸腔鏡檢查，均經組織病理學證實為SCLC，其中男性245例，占76.3%，女性76例，占23.7%，〈70歲患者275例，占85.7%，≥70歲患者46例，占14.3%，中位年齡58.4歲，男：女=3.2：1，局限期患者102例，占31.8%，廣泛期患者219例，占68.2%，均接受一線化療藥物治療患者。

二、方法

所有患者進行胸部增強CT，頭顱增強MRI，超聲骨掃描等進行分期。參照美國退伍軍人肺癌研究組(Veterans Administration Lung Study Group VALSG)分期系統，將患者分為局限期和廣泛期。化療2周期后均根據實體瘤療效評價標準(RECIST)療效評價，完全緩解(complete,CR),部分緩解(partial response,PR),穩定(stable disease,SD),進展(progressive disease,PD).最后隨訪截至日期2014年11月30日。生存期的計算為患者首次治療至死亡或失訪時間。無進展生存期為用藥開始到進展的時間。收集患者的年齡，性別，吸煙狀況，病理，分期，治療情況，療效，無進展生存期，治療前腫瘤標志物NSE高度，治療前血小板數目，治療前有無胸水、有無EGFR及Kras突變，遠處轉移數目等。Excel表建立數據庫。對患者進行隨訪，以月為單位計算一線治療的無進展生存期。并分析OS與患者年齡，性別，吸煙狀態，胸水，血小板，腫瘤標志物NSE，EGFR,Kras，分期，遠處轉移數目等的關系。

統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行數據分析。用Kaplan-meier法進行PFS比較，OS進行分析。并繪制生存曲線。對可能影響預后的相關因素應用COX回歸法進行多因素分析，P值〈0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、治療模式

102例局限期患者均接受放化療聯合治療，為先化療達到PR或近CR或SD后放療。219例廣泛期患者接受化療，64例不同程度接受腦、骨、肺部病灶姑息放療。

化療方案及近期療效：所有患者均接受以依托泊苷+順鉑/卡鉑方案，一線最佳療效，(CR+RR)者247例有效率為76.9%。SD者50例占15.6%，PD者24例占7.5%。

二、生存分析

局限期患者102例，失訪者21例，至最后隨訪時30例存活，51例死亡。廣泛期患者219例，失訪者33例，至最后隨訪時17例存活，169例死亡。局限期患者1，2，3年生存率分別為80.4、47.2%、21.5%，中位無進展生存期25.0月。廣泛期患者例，1，2，3年生存率分別為48.4%、13.7%、8.6%，中位無進展生存期14.5月(見表1、2)。

表1 局限期小細胞肺癌患者的臨床病理特征及預后因素

表2 廣泛期小細胞肺癌患者的臨床病理特征及預后因素

三、預后

分別對局限期、廣泛期患者，包括性別，年齡(〈70歲和≥70歲〉，吸煙狀況，治療前是否存在胸水，血小板是否升高，EGFR、Kras有無突變，腫瘤標志物NSE是否超過正常值2倍，遠處轉移數目等進行多因素COX回歸分析，僅NSE、轉移數目、分期為獨立的預后因素(圖1-3，表3-4)，P<0.05，其余均顯示與生存無相關性。

討 論

圖1 局限期與廣泛期生存期OS曲線(P=0.000 )

圖2 轉移數目不同總生存期曲線(P=0.027)

圖3 NSE水平高低總生存曲線(P=0.011)

表3 局限期小細胞COX模型多因素分析結果

表4 廣泛期小細胞肺癌COX模型多因素生存分析結果

小細胞肺癌(SCLC)是一種全身系統性疾病，腫瘤倍增時間短，具有迅速播散的傾向，化療應是基礎的治療手段。輔以放療及手術治療。本研究通過對可能影響SCLC預后的多因素(包括性別、年齡、吸煙史、分期，治療前腫瘤標志物NSE高度，治療前血小板數目，治療前有無胸水、有無EGFR及Kras突變，遠處轉移數目一線化療療效，無進展生存期等)進行統計學分析。

討 論

1 年齡、性別、吸煙狀態：本研究中局限期中位OS與性別因素相關，P=0.04，但其中男性245例，占76.3%，女性76例，占23.7%，筆者考慮男性患者占絕大多數，不足以說明性別與預后相關。本研究將患者分為兩組，〈70歲患者275例，占85.7%，≥70歲患者46例，占14.3%，單因素分析未見明顯統計學差異。考慮現國民身體素質普遍提高身體狀況良好的老年患者同樣能從綜合治療中獲益。小細胞肺癌發病與吸煙、女性被動吸煙有關，本研究將患者分為有吸煙或曾有吸煙史、無吸煙史兩組，單因素分析未見明顯統計學差異。目前也有相關報道認為吸煙與SCLC預后無關。

2 NSE是神經源性細胞分泌的一種蛋白酶在神經內分泌腫瘤中升高明顯。在非小細胞肺癌僅有10%-20%升高。小細胞肺癌屬于神經內分泌腫瘤，常伴有內分泌異常或類癌綜合癥其特殊的生物學行為可能與其表達的腫瘤標記物有關。NSE對小細胞肺癌有較高的診斷準確性。本研究中NSE與小細胞肺癌預后相關，有統計學意義。也有文獻表明NSE升高的患者與NSE正常的患者中位生存期有明顯差異[2]。小細胞肺癌早期診斷率低，診斷時多為中晚期，已喪失手術機會。NSE可作為SCLC診斷、預后因子及化療效果的評估指標。

3 胸水及血小板：本研究表明，化療前有無胸水與預后無關，考慮胸水產生原因中存在如上腔靜脈綜合征、阻塞性病變，靜脈回流受阻，血管內壓升高，導致胸水形成，而非癌性胸水，化療有效可自行吸收，與預后關系不大，與相關文獻類似[3]。在非小細胞肺癌的研究中，有文獻報道初治血小板水平是影響患者預后的重要因素[4-5]，肺癌副癌綜合癥可有血小板升高，其原因可能與細胞因子釋放的IL-6和血小板生成素有關，血液處于高凝狀態，增加轉移幾率。本研究未顯示出統計學差異。考慮小細胞肺癌相對于非小細胞肺癌惡性程度高，侵襲性強，骨髓轉移較常見，本研究中有26例存在骨髓轉移，骨髓轉移血液學檢查常提示血小板、白細胞、血紅蛋白、和紅細胞計數減少[6-7]，本研究中患者血小板最低達20*109/L。本研究結果考慮與此有關。

4 EGFR是跨細胞膜的表明絡氨酸激酶受體中HER/ErbB家族的一部分，控制著跨膜信號通路的傳導，進而影響著重要的細胞功能。EGFR外顯子18-21的突變常見于NSCLC，尤其是腺癌。EGFR信號通路是目前研究較多，公認有效的腫瘤治療靶點。已在NSCLC治療中占有重要的地位。早在1997年李進等[8]進行了小細胞表皮生長因子受體檢測，其中SCLC均為陰性，但其檢測方法為ABC免疫組織化學法，之后SCLC檢測EGFR文獻很少。本研究共檢測204例SCLC患者EGFR、Kras，僅10例EGFR突變(其中8例21外顯子突變，2例19外顯子突變)突變率4.9%，有關文獻報道SCLC EGFR突變罕見[9]，本研究未見基因突變與預后相關。還需要進一步的研究。

5 遠處轉移數目：目前在肺癌診治上，比較重視TNM分期，分期早晚直接影響患者預后及生存期。初治時孤立的單發病灶往往是可以控制的，本研究中廣泛期單一轉移病灶患者生存期相對較長，在一線化療疾病控制后，單一病灶局部治療可延長疾病控制時間及生存期。多個臟器轉移疾病控制率低，緩解時間短，預后差。本研究將患者分為兩組，遠處轉移數目≤1個，遠處轉移數目>1個，遠處轉移數目增加是預后不良因素，P<0.05，差異有統計學意義。

6 分期及治療模式：肺癌預后普遍認為與分期相關，包括小細胞肺癌，是生存的重要影響因素。本研究中局限期患者1，2，3年生存率分別為80.4、47.2%、21.5%，中位無進展生存期25.0月。廣泛期患者，1，2，3年生存率分別為48.4%、13.7%、8.6%，中位無進展生存期14.5月。P<0.05，差異有統計學意義。與國內外文獻報道一致[10]。目前EP/EC仍然為一線化療的經典方案。根據本研究的結果，對局限期小細胞肺癌，放、化療聯合治療的模式仍然是目前所推薦的，一般狀態較好的老年人也可以耐受并受益[11].胸腔放療方案的研究顯示局限期小細胞肺癌患者早期同步應用超分割放療方案配合化療可以改善預后，可能與放療越早介入越能有效減少耐藥克隆株的發生有關。局部放療可以將局部疾病控制率提高10%-60%，可提高5年生存率[12]。局限期早期同步放療、化療綜合治療可延長生存期。廣泛期患者則以化療為主，二線中常用拓泊替康，有文獻報道對一線化療后進展的總有效率達22%[13]，其他有效的化療藥物還包括伊立替康、紫杉醇、吉西他濱等，也有文獻報道拓泊替康聯合貝伐珠單抗治療[14]，氨柔比星在難治的小細胞肺癌中的治療也有相關報道[15]除化療外，局部轉移灶應用局部治療可改善生存。孤立腦轉移病灶局部治療仍可提高疾病控制率[16]。

綜上所述，初治時血小板是否高于正常范圍與患者生存無關，多因素分析顯示分期、NSE、轉移數目是獨立的生存預后因素。局限期小細胞肺癌放化療聯合可作為首選的治療方案，廣泛期小細胞肺癌患者采取多多線化療及局部治療，可改善生存。小細胞肺癌EGFR突變在10%以下，還需進一步研究。

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First-linetreatmenteffectandprognosisof321casesofsmallcelllungcancer

ZHAOHui,YAOTian-chun,DUANJan-chun

DepartmentofHematology,MeihekouCentralHospital,Meihekou,Jilin135000,China

ObjectiveTo retrospectively analyze the first-line treatment mode, curative effect and clinical data of patients with small cell lung cancer, and to investigate the influence of EGFR and KRAS mutation on prognosis.MethodsThe clinical data of 321 SCLC patients from January 2010 to December 2013 were retrospectively analyzed, including treatment mode, curative effect, progression free survival and prognosis.ResultsThere were a tota1 of 102 limited SCLC cases and 219 extensive cases. Their survival rates of 1, 2 and 3 years were 80.4%, 47.2%, and 21.5% in the limited group with 25 months of median PFS, and 48.4 %, 13.7% and 8.6% in the extensive group with 14.5 months of median PFS, respectively. 204 cases were given EGFR and KRAS mutation detection, and there was no KRAS mutation cases or EGFR mutation in 117 cases (95.1%), with 7.2 months of median PFS. There were 10 cases of EGFR mutation (4.9%) with 7.2 months of median PFS (P=0.881). The single factor analysis results showed that clinical staging, NSE and number of metastasis were correlated with prognosis, and the multi-factor analysis showed the independent factors were NES and number of metastasis.ConclusionChemotherapy followed by radiotherapy is preferred for limited SCLC. For extensive SCLC, multi-line chemotherapy and local treatment may be helpful to improve the overall survival. Clinical staging and NSE and number of metastasis are independent factors in multi-factor COX regression.

small cell lung cancer; first-line chemotherapy; prognosis

2017-04-18]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.034

135000 吉林 梅河口，梅河口市中心醫院 1.腫瘤血液科 2. 腫瘤科教科 3. 100021 北京，北京醫科院腫瘤醫院胸內科

段建春，E-mail：jsqywan@126.com