肺毛霉菌病1例報道及臨床分析

金文芳 桂淑玉

·病例報告·

肺毛霉菌病1例報道及臨床分析

金文芳 桂淑玉

肺毛霉菌病是由毛霉目真菌類的接合菌引起的一種起病急、進展快、病死率高的嚴重肺部真菌感染，臨床上較為少見，好發于免疫功能低下的患者，臨床及影像缺乏特異性，容易誤診或漏診。為提高肺毛霉菌病的認識，減少誤診，現將作者診治并獲病理確診一例肺毛霉菌病報道如下。

病例資料

患者，女，51歲，因“咳嗽咳痰14天，伴低熱3天”入院?；颊?4天前在受涼后出現咳嗽，咳白色粘液痰，不易咳出，伴體溫升高，最高為37.8℃,在當地診所予抗感染治療(具體藥物不詳)未見好轉，癥狀進一步加重并出現嘔吐紅色胃內容物，遂就診于市級醫院，測隨機指尖血糖為34.69mmol/L，血酮體陽性，胸部CT示：雙肺散在團塊影，其內見多發低密度含氣空腔，無液平，邊緣毛刺，周圍有光暈征。予頭孢哌酮-舒巴坦聯合亞胺培南等抗感染治療后癥狀仍不見好轉，故于2015-8-3轉入我科。

查體：T 38.2℃，BP 143/82 mmHg，雙肺聞及散在的濕性啰音，余未見異常。既往有高血壓，糖尿病病史十余年，血糖一直未得到很好的控制。急查血常規：WBC 25.33×109/L，N2 3.11×109/L, RBC 2.61×1012/L, HGB 77g/L，PLT 246*109/L；空腹血糖16.5mmol/L；尿常規：尿酮體(+)，尿糖(++++)；腎功能：BUN 16.99mmol/L，CRE 302.2umol/L；血氣分析：PH 7.332，BE- 12.6mmol/L。入院擬診“肺部感染、2型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性腎病、慢性腎臟病5期、高血壓病(2級,很高危)”。給予伏立康唑，聯合美洛西林舒巴坦抗感染，補液降糖等對癥治療一周后，復查胸部CT示病灶內見多發大小不等含氣厚壁不規則空腔影及少量液平，周圍有斑片狀模糊影，部分呈現暈輪征(見圖1)；根據影像改變，兩肺病變考慮多發空洞伴感染或真菌感染可能。纖支鏡檢查，鏡下見各支氣管腔內較多的灰白色粘性分泌物附著，左下葉管壁隆起活檢，病理見大量真菌伴少量炎性滲出，毛霉菌為主合并極少量曲霉(見圖2)。確診肺毛霉菌病后，改用兩性霉素B脂質體霧化吸入(考慮腎功能不全未予靜脈應用)和卡泊芬靜滴抗真菌，8月24日復查胸部CT示雙肺病變進展，并出現新的空洞(見圖1)。遂于26日改口服泊沙康唑抗真菌治療一周后癥狀曾一度好轉，再次于9月6日復查胸部CT部分病灶稍吸收(見圖1)，準備出院繼續泊沙康唑維持治療，但2天后患者突然出現大咯血經搶救無效死亡。

討 論

毛霉菌是一種少見而嚴重的條件致病性真菌，1%-3%正常人的口腔、鼻咽部、痰內可發現毛霉菌，致病力非常弱[1].但糖尿病、惡性腫瘤、粒細胞缺乏癥、艾滋病、營養不良、使用糖皮質激素、去鐵胺等[2]高危因素的存在可使毛霉菌成為僅次于曲霉菌和念珠菌的第三位侵襲性真菌感染的致病菌[3]，發病率達8.1%-13%[4]，病死率卻高達70%-96%[5]。美國移植中心研究報道[6]廣泛使用抗真菌藥物如伏立康唑是毛霉菌的獨立危險因素(OR=10.4)，危險度甚至高于糖尿病。本例患者有糖尿病(一直未能很好控制血糖)導致腎功能衰竭、高血壓等基礎疾病，并出現了酮癥酸中毒的并發癥，以致患者血清PH下降，轉鐵蛋白轉運鐵的能力減弱，血清中游離鐵增多，有利于毛霉菌的生長，同時高糖也有利于毛霉菌繁殖。因此糖尿病酮癥酸中毒患者吸入毛霉菌孢子后很容易發展為肺毛霉菌病[4]，并且該患者院外長期使用廣譜抗生素，增加了毛霉菌定植在呼吸道的風險。

圖1 先后3次胸部CT表現

圖1： 1、2、3圖為8月10日CT：雙肺上中下可見多發大小不等含氣厚壁不規則空腔影及少量液平，周圍有斑片狀模糊影，部分呈現暈輪征。4、5、6圖為8月24號日CT：雙肺病變進展，并出現新的病灶和空洞。7、8、9圖為9月6日CT：雙肺仍見散在病變及空洞，但部分病變稍有吸收及空洞縮小。

圖2 纖維支氣管鏡活檢病理表現(病理號：A1508133)

圖2鏡檢肺組織表面覆蓋黏膜上皮，上皮下見大量真菌伴少量炎性滲出，真菌成分傾向毛霉菌為主，合并有極少其它成分(如曲霉)。

毛霉菌可侵犯多種器官包括鼻眶、腦、肺、胃腸道、皮膚，其中肺毛霉菌僅次于鼻腦型，占感染的58%[7]。其臨床表現缺乏特異性，發熱、咳嗽、呼吸困難、胸痛是最常見臨床表現，侵犯血管時可引起咯血，雖然相對少見但往往是致命性的[8]。本例有發熱、咳嗽，最終因大咯血死亡。有報道呼吸困難和低氧血癥的發生率明顯高于一般肺炎[9]。胸部CT常顯示雙肺受累，好發于上葉[10]，表現為進展迅速的肺葉、肺段實變常伴多發厚壁空洞形成；單發或者多發結節影或浸潤影；可有暈輪征、袖套征、新月征；偶有胸腔積液、肺門淋巴結腫大和肺不張[11]，其中胸腔積液和肺結節是肺毛霉菌病的獨立危險因素[12]。本例患者胸部CT示雙肺上中下快速進展的斑片狀影，多發不規則厚壁空洞及少量液平，部分呈現暈輪征，符合毛霉菌的基本影像表現。目前臨床上尚無可靠的血清學檢驗手段來診斷肺毛霉菌病，常用的G試驗、GM試驗在毛霉菌感染時可為陰性，針吸液、痰液、支氣管肺泡灌洗液病原體培養時間長，且陽性率<5%，血培養陽性率更低，最終確診依賴于活組織檢查出特征性的毛霉菌菌絲或無菌體液培養毛霉菌陽性[13]。

肺毛霉菌病治療包括去除危險因素，手術清除病灶和早期抗真菌治療。肺毛霉菌合并糖尿病酮癥酸中毒患者，應盡快糾正酸中毒、維持酸堿平衡。由于肺毛霉菌常侵犯血管，造成肺血管阻塞，使治療藥物難以在病灶發揮作用，因此，對于病變局限的肺毛霉菌感染常采用藥物聯合手術治療。有文獻報道，肺毛霉菌單用藥物治療的病死率為50%-55%，而手術聯合藥物治療的病死率可下降到9.4%-27%[4]。為減少腎毒性，臨床上藥物治療首選兩性霉素B脂質體[2]。兩性霉素B治療無效時口服泊沙康唑對毛霉菌也有效[14]，本例患者用泊沙康唑治療后癥狀曾一度有所好轉。針對毛霉菌的高死亡率和單藥治療的局限性，可考慮聯合用藥，Rodriquez[15]等報道兩性霉素B+泊沙康唑對毛霉菌療效顯著，也有報道聯合使用兩性霉素B+卡泊芬靜，可以提高毛霉菌患者的生存率約50%[4]，但該患者聯合使用兩性霉素B+卡泊芬靜，癥狀未見明顯好轉，可能與兩性霉素B因患者腎功能衰竭未能靜脈應用而發揮其最大的作用有關。

總之，肺毛霉病臨床表現錯綜復雜，診斷困難，容易誤診。因此，對于有糖尿病等基礎疾病、免疫功能低下的患者出現快速進展的肺炎，尤其伴有經正規抗生素治療無效，胸部CT示雙肺多發斑片影或浸潤影，尤為合并多發不規則厚壁空洞、暈征時要考慮毛霉菌感染的可能，立刻行支氣管鏡檢查或手術取組織經病理證實，做到早發現、早診斷、早治療。治療的基礎是去除危險因素，如基礎病包括糖尿病的控制，免疫功能的提高等；一經診斷，應盡早適量使用兩性霉素B，若局部及時的手術也是治愈的關鍵，必要時聯合用藥。

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2017-04-15]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.055

230022 安徽 合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥學科

桂淑玉，E-mail：guishuyu@126.com