低劑量胰島素對非小細胞肺癌化療的臨床研究

岳江濤，張瑞星，馬繼紅，劉戰飛

陜西省楊凌示范區醫院胸外腫瘤科(楊凌 712100)

低劑量胰島素對非小細胞肺癌化療的臨床研究

岳江濤，張瑞星，馬繼紅，劉戰飛

陜西省楊凌示范區醫院胸外腫瘤科(楊凌 712100)

目的：研究低劑量胰島素對非小細胞肺癌化療的增效減毒作用及對生存質量的影響。方法：將150例肺癌病人隨機分為對照組、試驗A組及試驗B組各50例。三組均應用NP方案化療，對照組只單純進行化療，在此基礎上，試驗A組于化療前給予胰島素0.4 U/kg，試驗B組于化療前給予胰島素0.3 U/kg；觀察并評價三組化療不良反應、生存質量和生存率。結果：與對照組比較，試驗A、B組治療后不良反應發生率明顯降低(P<0.01)，生存質量明顯提高(P<0.01)，與試驗A組比較，試驗B組不良反應發生率明顯降低(P<0.01)，生存質量明顯提高。三組治療后1、2、3年的生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論：對于非小細胞肺癌的治療，化療前使用低劑量胰島素(0.3 U/kg)可以降低不良反應發生率，提高患者生存質量和生存率。

目前，肺癌已成為嚴重危害人類生命健康的疾病的主要原因之一，其中非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer ，NSCLC)占肺癌的85%[1]，其起病隱匿，大部分患者發現時已屬中晚期即失去手術價值，故NSCLC患者的主要治療方案仍是化療為主。目前，以鉑類為主的聯合化療是NSCLC的標準治療，但化療的有效率低，尤其是復治的患者，這些問題嚴重影響NSCLC患者的生存質量[2]。因此，如何提高NSCLC患者化療的療效的同時，減少不良反應的發生，成為了研究的熱點。胰島素是一種內源性促代謝劑，可以使葡萄糖代謝產生熱量。胰島素能夠促進多種腫瘤細胞的增值，并能夠增強順鉑、足葉乙苷、阿霉素等多種化療藥物的細胞毒作用已經得到了證實[3-4]。目前，O'Flanagan等[5]的研究表明，低熱量攝取能夠增強腫瘤的治療作用，減少化療的不良反應。因此，我們推測在NSCLC患者可以承受的范圍內適當降低胰島素的用量，可以減少熱量的形成，能夠進一步提高NSCLC患者化療的療效的同時，減少不良反應的發生。本研究對50例NSCLC患者在化療前應用低劑量胰島素，經觀察具有較常規劑量胰島素有明顯的減毒作用，而且并不降低化療療效。現報告如下。

資料和方法

1 一般資料 收集自2011年6月至2014年6月我院收治的非小細胞肺癌(NSCLC)患者150例，所有病例均經病理證實，為初治且無手術適應證，符合化療適應證，無糖尿病病史。所選患者男性69例，女性81例；年齡40～81歲，TNM分期采用WTO 2009年肺癌國際分期標準，病理組織學分類采用WTO 2004肺癌病理組織學分類[6]，其中Ⅲ期91例，Ⅳ期59例；鱗癌95例，腺癌55例；組織分化程度：高分化11例，中分化44例，低分化95例。將150例患者隨機分為單純化療組(對照組)、常規劑量胰島素聯合化療組(試驗A組)和低劑量胰島素聯合化療組(試驗B組)各50例。三組患者年齡、性別、腫瘤分期、病理類型等一般資料均不存在統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 所有患者均采用NP化療方案[長春瑞濱(NVB)25～30 mg/m2，第1、8天，順鉑(DDP) 80～120 mg/m2，分為3～5 d使用]。對照組患者單獨直接化療；試驗A組空腹靜脈注射胰島素(優泌林R，國藥準字J20130101)0.4 U/kg，20 min后開始化療；試驗B組空腹靜脈注射胰島素(優泌林R)0.3 U/kg。試驗A、B兩組20 min后測血糖，直至目標血糖為(2.8±0.2)mmol/L，立即使用化療藥物，靜滴化療藥物時應速度均勻，盡量延長患者低血糖狀態，一般治療后10 min左右口服含糖飲料及糕點以恢復到血糖正常范圍，對于高齡患者或有心腦血管基礎疾病患者，目標血糖控制為3.5 mmol/L左右。每例患者完成至少2周期化療。三組均使用相同化療方案，每周期化療前后觀察患者外周血、肝、腎功能、毛發和消化道不良反應變化。

3 觀察指標及療效判定 觀察兩組惡心嘔吐、白細胞下降、腹瀉等不良反應發生率。生存率療效判定標準，患者隨訪頭3年生存率的分析。生存質量以Karanofsky評分標準為指標，治療后增加10分為提高，減少10分以上為降低，減少<10分為穩定。

4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件，計數資料以率形式表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 不良反應 三組化療后4周白細胞計數、胃腸道反應、轉氨酶升高、脫發等不良反應，見表1。由表1可見，對照組和試驗A組比較，不良反應發生率減低，對照組和試驗B組比較，不良反應發生率明顯降低。

表1 三組不良反應發生情況[例(%)]

2 生存質量 見表2。由表2可見，對照組和試驗A組比較，生存質量提高。對照組和試驗B組比較，生存質量明提高。

表2 三組生存質量比較[例(%)]

注：對照組和試驗組比較χ2=36.519，P=0.0001

3 生存率 所有患者均隨訪3年以上，隨訪率98%。三組化療后，1、2、3年生存率分別比較，均無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 三組生存率比較[例(%)]

討 論

本研究結果表明，NSCLC患者化療開始前應用常規胰島素能夠降低化療的不良反應，提高患者的生存質量。NSCLC患者化療開始前應用低劑量胰島素較常規劑量組能夠降低化療的不良反應，相對提高患者的生存質量。盡管三組NSCLC患者的生存率無統計學意義，但從數據上能夠看出：對照組、常規劑量胰島素組、低劑量胰島素組NSCLC患者的生存率依次上升，這是否與本次收集的樣本數有關，尚待進一步研究。

NSCLC起病隱匿，很多患者就診時已經失去手術時間，故化療是治療NSCLC治療的主要手段。大多數化療藥物對腫瘤細胞殺傷缺乏絕對特異性，且存在著不同程度的副作用或不良反應，其機制目前尚不完全明確。減少化療藥物的用量在一定程度上能夠減少化療過程中不良反應的發生[3]。胰島素增強療法(Insulin potentiation therapy)也稱低血糖化療[7-8]，是目前開始采用的治療方案，在臨床、基礎研究中都顯示出較好療效，逐漸引起了大家的重視，但其理論基礎仍然不清。目前認為，胰島素可加速葡萄糖的無氧酵解和有氧氧化，促進肝糖原和肌糖原的合成和貯存，促進腫瘤細胞DNA和RNA的合成，提高細胞的代謝水平，從而提高腫瘤對化療藥物的敏感性。本研究中，NSCLC患者化療開始前應用常規胰島素能夠降低化療的不良反應，提高患者的生存質量，與以往研究一致[3，9]。順鉑是一種廣泛應用的抗腫瘤化療藥物[2，10]，胰島素可顯著增加順鉑抗癌藥物對腫瘤細胞的殺傷，其作用機理還有待于進一步研究[11]。

胰島素能夠提高細胞和組織的代謝水平，同時還一種代謝促進劑，促進RNA和DNA的合成，刺激正常細胞和腫瘤細胞的生長增殖，從而使得腫瘤細胞進入增殖周期[12]。Morgillo等[13]研究表明，化療藥物對生長活躍的惡性程度相對高的腫瘤細胞有著很好的殺傷作用，而對與那些生長緩慢、生長分數低、分化成對相對較高的惡性程度低的腫瘤對化療敏感性差。相反減少胰島素的應用量，可見減少機體的代謝。本研究中，NSCLC患者化療開始前應用低劑量胰島素較常規劑量組能夠降低化療的不良反應，相對提高患者的生存質量。這與O'Flanagan等[5]的研究結論：低熱量攝取能夠增強腫瘤的治療作用，減少化療的毒副作用的觀點一致。

但是本研究存在一定的局限性。首先，相對小的樣本量的研究，患者選擇偏差是不可避免的。第二，本研究中的NSCLC患者沒有排除基礎性疾病以及生活方式等因素，這也可能對統計結果造成偏倚。最后，本研究的患者均為中晚期NSCLC患者，已經失去手術時機，對于早期發現的NSCLC患者術后是否適用，進一步的研究非常有必要進行。

胰島素聯合抗腫瘤藥物作為治療惡性腫瘤的方法，雖然在臨床上已觀察到確切的療效，但在治療肺癌方面的研究文獻資料不多。本研究結果證實NSCLC化療前適量的減低使用胰島素可以降低毒副反應發生率和發生程度，而且并不降低化療療效，并有起到增效的作用，顯著提高生存質量，但尚需擴大樣本量作進一步的觀察研究。

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer Statistics[J]. CA Cancer J Clin，2017，67(1): 7-30.

[2] 任維維，米登海，李 征，等.非小細胞肺癌紫杉醇類聯合順鉑同步或序貫放化療對比的Meta分析[J]. 中華腫瘤防治雜志，2013，20(5): 377-382.

[3] 嚴凌花，潘忠美，郭紅梅，等. 晚期腫瘤胰島素增強化療毒副反應的觀察及護理[J]. 護士進修雜志，2013，28(5): 437-439.

[4] 馬俊杰，王小龍，劉會平. 不同證型非小細胞肺癌患者腫瘤組織代謝組學研究[J]. 中國中西醫結合雜志，2015，35(6): 659-663.

[5] O'Flanagan CH，Smith LA，McDonell SB，etal.When less may be more: calorie restriction and response to cancer therapy[J]. BMC Med，2017，15(1): 106.

[6] Kwon OK，Kim SW，Chae HD，etal. Validation of the 7th AJCC/UICC staging system for gastric cancer and a proposal for a new TNM system based on a prognostic score: a retrospective multicenter study[J]. Ann Surg Treat Res，2016，91(6): 295-302.

[7] Damyanov C，Gerasimova D，Maslev I，etal.Low-dose chemotherapy with insulin (insulin potentiation therapy) in combination with hormone therapy for treatment of castration-resistant prostate cancer[J]. ISRN Urol，2012，2012(6): 140182.

[8] Damyanov C，Radoslavova M，Gavrilov V，etal. Low dose chemotherapy in combination with insulin for the treatment of advanced metastatic tumors. Preliminary experience[J]. J BUON，2009. 14(4): 711-715.

[9] 邢國臣，張寒梅，谷見法. 胰島素對復治非小細胞肺癌患者化療增效作用的臨床研究[J]. 中國醫刊，2016，51(7): 54-56.

[10] 張阿橋. 同步放化療治療Ⅲ期非小細胞肺癌臨床分析[J]. 中國醫療前沿，2013，8(2): 66-67.

[11] Rho JK，Choi YJ，Jeon BS，etal. Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation[J]. Mol Cancer Ther，2010，9(12): 3233-3243.

[12] van der Veeken J，Oliveira S，Schiffelers RM，etal. Crosstalk between epidermal growth factor receptor- and insulin-like growth factor-1 receptor signaling: implications for cancer therapy[J]. Curr Cancer Drug Targets，2009，9(6): 748-760.

[13] Morgillo F，Woo JK，Kim ES，etal. Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib[J]. Cancer Res，2006，66(20): 10100-10111.

(收稿：2017-01-19)

胰島素 癌，非小細胞肺 化療 毒副反應 生存質量

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.025