胃腸道神經內分泌腫瘤肝轉移的診治體會

鄔曉敏，章燁，李蔚

（江南大學附屬醫院中西醫結合腫瘤科，江蘇 無錫 214062）

--論著--

胃腸道神經內分泌腫瘤肝轉移的診治體會

鄔曉敏，章燁，李蔚

（江南大學附屬醫院中西醫結合腫瘤科，江蘇 無錫 214062）

目的 探討胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床診斷及治療。方法 回顧4例胃腸道神經內分泌腫瘤肝轉移的臨床資料及診療過程，結合國內外相關文獻總結診治體會。結果 神經內分泌腫瘤是一類高度異質性腫瘤，應根據各自的不同生物行為選擇合理有效的治療方案，對改善患者的臨床預后有重要價值。結論 對不同類型的胃腸道神經內分泌腫瘤患者應采取相應的個體化治療。

神經內分泌腫瘤；胃腸腫瘤；肝轉移

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是起源于神經內分泌細胞，能產生多肽激素的腫瘤，是實體腫瘤中異質性最大的腫瘤。2000年，世界衛生組織根據其各自不同的生物學行為，將該類腫瘤分為高分化的神經內分泌腫瘤、高分化的神經內分泌癌和低分化的神經內分泌癌/小細胞癌3種基本類型[1]。功能性的NETs常表現出因相關激素分泌引起的臨床癥狀，而大部分NETS為非功能性，缺乏特異的臨床表現，所以是一類頗具特點的腫瘤。本文以團隊在2012年6月～2016年2月期間所收住的伴有肝轉移的4例胃腸神經內分泌腫瘤病例作為研究對象，結合病例臨床資料及文獻，就胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床特點、診療方法及預后情況作一分析。

1 病例資料

病例1：患者女性，58歲，因“大便不成形一月”行腸鏡檢查提示直腸占位，病理：直腸神經內分泌腫瘤。于2014年6月7日行直腸腫瘤Dixon根治術，術后病理：直腸2 cm×1.5 cm×1 cm大小腫塊，直腸神經內分泌腫瘤，G2，侵及淺肌層，腸管旁癌結節一枚，KI67 5%，G2，腸旁淋巴結0/8未見轉移。術后于2014年7月、8月行羥基喜樹堿+VP16軟膠囊化療2個療程，2014年11月復查MRI發現肝多發病灶，考慮轉移。進一步行奧曲肽顯像檢查提示肝多發轉移，cgA正常，考慮直腸神經內分泌腫瘤術后肝轉移。后予長效奧曲肽微球30 mg Q28天內分泌治療，定期復查病情穩定。2015年4月復查MRI提示肝轉移病灶較前增大，以右側為主，膽囊張力較大考慮與長效生長抑素使用有關。遂于2015年5月6日、9月1日行肝動脈化療栓塞（TACE）術兩程，術中分別注入奧沙利鉑100 mg+雷替曲塞2 mg+奧沙利鉑200 mg化療。2015年11月復查MRI提示部分肝臟轉移灶較前縮小。后于2015年11月27日再次行TACE術1次，注入奧沙利鉑200 mg化療，同時繼續長效奧曲肽內分泌治療至今。

病例2：患者女性，74歲，因：“進食后上腹部不適一月”查胃鏡提示胃高位癌累及賁門。于2015年4月7日行賁門癌根治術，術后病理：賁門胃體神經內分泌癌，G3，癌組織侵犯神經，癌組織侵犯胃壁全程達漿膜外脂肪組織，淋巴結1/6見癌轉移，大網膜未見癌組織。術后于2015年5月行多西他賽+奈達鉑+雷替曲塞化療1個療程。5月15日復查CT提示肝臟多發占位，考慮轉移。后行生物治療3個療程。2015年10月我院復查CT提示賁門癌術后改變，肝轉移，肝門區淋巴結轉移。于2015年11月、12月，2016年1月、2月行奧沙利鉑+依托泊苷化療4個療程。2016年1月復查CT提示肝轉移及肝門部淋巴結病灶較前縮小。見圖1a、1b。

病例3：患者男性，70歲，2015年6月“因體檢發現肝多發占位”入院。進一步查CT提示直腸惡性腫瘤，肝多發轉移，盆腔淋巴結轉移。腸鏡：直腸可見2～3 cm腔內腫塊，中央凹陷明顯，質地僵硬，易出血。病理：低分化癌。免疫組化：符合神經內分泌癌，KI67約30%。后于2015年7月起醋酸蘭瑞肽40 mg Q15天內分泌治療。2015年11月復查CT提示直腸中下段局部管壁稍增厚，較前明顯變薄（見圖2a、2b），肝臟轉移灶及盆腔淋巴結較前相仿。繼續蘭瑞肽內分泌治療。2016年3月復查CT提示肝臟轉移灶及盆壁強化結節狀較前增大，病情進展。

圖1 a 治療前CTFigure 1a CT before treatment

圖1 b 治療后CTFigure 1b CT after treatment

圖2 a 治療前CTFigure 2a CT before treatment

圖2 b治療后CTFigure 2b CT after treatment

病例4：患者女性，42歲，2012年1月行直腸癌根治術。術后病理：直腸神經內分泌癌，G3，侵犯全層，脈管內見癌栓，神經侵犯不明顯，腸周淋巴結（6/11）見癌轉移。術后于2012年1月、2月、3月行VP16+順鉑化療3個療程，12年4月行盆腔放療1個療程。2012年10月PET-CT發現肝臟多發轉移。于2012年10月行TACE術治療1個療程，注入奧沙利鉑+吉西他濱+吡喃阿霉素+碘化油。后復查CT提示病情穩定，2013年4月再次行TACE術1個療程，注入奧沙利鉑+替加氟+吡喃阿霉素+碘化油。2015年1月查骨掃描：第8胸椎骨轉移。予唑來膦酸每月治療1個療程，2015年3月出現右眼視力下降，MRI右眼眶內1.2 cm×0.6 cm占位灶，鄰近右側視神經受壓迂曲，考慮轉移。病情進展。

2 討論

神經內分泌腫瘤的發病率低，而且缺少其特異性表現，從而導致近幾十年來，臨床患者的生存時間無明顯變化。因其發病率在近30年增加了約5倍，而受到越來越多的關注，目前發病率約為5.25/10萬，是胃腸道第二位常見的腫瘤[2]。胃腸神經內分泌腫瘤占NETs的75%，而肺和支氣管占25%。歐洲神經內分泌腫瘤協會在2006年根據腫瘤的組織學特點（Ki-67和細胞分裂指數）將胃腸神經內分泌腫瘤的惡性程度分級（見表1）[3]。世界衛生組織在2010年對其進行新的分類：神經內分泌瘤（NET）、神經內分泌癌（NEC）和混合性腺－神經內分泌癌（MANEC）三種[4]。

我國在2011年胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識中建議規范的病理報告應包含：腫瘤的大小和數目、標本的類型、腫瘤浸潤的深度和范圍、脈管及神經周圍累及狀況、腫瘤的部位、核分裂象數目（個/10 HPF）和（或）Ki-67的陽性指數、神經內分泌標志物（免疫組化）：CgA和Syn、淋巴結的轉移、切緣的情況、其他有關改變、診斷（TNM分期和WHO分級）11項內容[5]。

表1 胃腸神經內分泌腫瘤分級標準Table 1 Classification standard of gastrointestinal neuroendocrine tumor

對于胃腸道局限期的腫瘤，根治性手術切除仍為首選手段，手術方式同胃腸癌。由于NETs的類型各異，癥狀和體征不典型，所以大多數NETs發現晚，多數患者由于在確診時就發現局部擴散和（或）遠處轉移，所以失去根治性手術機會[6-7]。臨床發現肝臟是最常見的轉移部位，發生率高達44%～73%，是影響其預后最重要的因素。多數肝轉移患者的原發灶沒有表現特異的臨床癥狀，多因為體檢時無意發現肝占位、肝功能受損等癥狀就診。所以，有效治療肝轉移灶對維持最佳的姑息治療至關重要。

2.1 分化好的NETs（G1/G2）

2.1.1 手術切除 手術仍是目前唯一可能根治神經內分泌腫瘤的治療手段，能有效的緩解臨床癥狀，一些患者可以有效延長生存時間。手術包括對原發灶和肝轉移灶的切除。對于分化好的局限于肝轉移的患者主張一次或多次盡可能切凈原發灶與轉移灶，原則上能切除95%的病灶就可行減瘤手術。Kleine[8]進行的回顧性研究提示，成功切除肝轉移灶的胰腺NET組與未切除組比較，死亡率降低（HR=9.24，P=0.049），而前者的疾病相關生存率與無肝轉移的病例組相似。如今，普遍公認的手術選擇方式是：盡可能同時切除原發灶和轉移灶；若單次無法手術切除所有病灶，則考慮手術切除聯合消融；若腫瘤體積巨大、患者一般情況較差，原發與轉移灶則考慮分期切除；那些無法根治切除的患者，可考慮減瘤手術，若能切除大于90%的腫瘤負荷，可顯著延長臨床無功能NETs患者的生存時間[9]。另外，肝移植術[10]由于肝臟資源稀少，篩選適應癥非常嚴格，復發率高，無法廣泛開展。

2.1.2 局部介入治療 包括經肝動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、放射性栓塞（radioactive embolization，RE）和經皮消融術等。

肝臟的介入治療是常用于局限在肝臟轉移的NETs的治療手段。NETs肝轉移的介入治療的理論基礎是大的肝臟轉移灶主要由肝動脈供血[11]。TAE主要通過阻斷了腫瘤供血從而選擇性的誘導腫瘤發生缺血和壞死，TACE則聯合動脈化療栓塞，既達到栓塞又同時有局部化療效果。另外，由于栓塞后的流速降低，化療藥在腫瘤部位可滯留較長時間，局部緩慢釋放，從而起到長時間化療效果。RE是將放射治療聯合栓塞術，經靶血管選擇性注入放射粒子到靶器官，發揮局部放療同時栓塞效果[12]。禁忌證主要包含肝衰竭、肝膿腫、門靜脈主干完全閉塞和膽腸吻合手術史等。而對出現廣泛肝內轉移的患者，為避免發生急性肝衰竭等并發癥，應行分次栓塞。NETS肝轉移的血供明顯較其他類型的肝臟轉移瘤豐富，故建議介入治療尤其是栓塞治療應在治療早期就進行。而經TAE/TACE治療NETS肝轉移安全有效，可作為內分泌治療后肝轉移進展或以肝轉移為主要表現的患者的必要的治療方法[13]。如例1，經TACE術后肝轉移灶病灶部分較前縮小，下一步可以繼續考慮在全身治療（SSAs）的基礎上繼續行TACE術。另外，經皮消融治療目前常用的消融方法有射頻、微波、冷凍等。那些無法完全手術切除的肝轉移患者，局部消融可以作為單獨以及手術輔助的治療方式，亦可聯合肝切除用于早期治療以及控制局部復發的病灶[14]。

2.1.3 全身治療 主要有生長抑素類似物（SSAs）、干擾素、化療、靶向藥物、肽受體放射性核素治療（PRRT）等。SSAs除了具有控制激素分泌過多的癥狀之外，兩項著名的臨床研究PROMID和CLARINET還證實有抑制腫瘤生長的作用。如例3，行SSAS治療后直腸局部腫瘤病灶較前縮小。因此SSAS可以提升分化良好的轉移性NET的中位進展時間，可作為伴或不伴類癌綜合征患者的選擇[15]。單用α-干擾素或聯用奧曲肽對進展期NETs存在一定療效，多被用于二線治療。另外，靶向藥物貝伐單抗、舒尼替尼和索拉非尼已在分化良好的NETs中開展藥物臨床試驗。其中舒尼替尼和靶向mTOR通路的依維莫司證實可以顯著延長患者的無進展生存時間，均批準用于無法切除的局部晚期或轉移性胰腺神經內分泌腫瘤，而對于胃腸道NETS未有確切的臨床數據。對于腫瘤負荷較大、進展較快、有癥狀或同時有肝外轉移的患者，化療比SSAS和分子靶向藥物能更大程度的使腫瘤退縮。常用的藥物有鏈脲霉素、替莫唑胺、卡培他濱等。目前多項靶向藥物聯合化療的臨床實驗正在進行中。目前，PRRT逐漸成為NETS治療富有前景的治療新方式。臨床研究提示在表達生長抑素受體的轉移性胃腸NETS中可獲30%影像學評價的緩解率。所以，放射性標記的生長抑素類似物主要用于治療能接受奧曲肽掃描的進展期轉移性NETs。可惜如今只有歐洲幾家醫學中心具有PRRT的資質，仍有待于更多大型的臨床試驗去證實其臨床療效[16-19]。

2.2 分化差的的NETs（G3） 分化差的（G3）患者（NEC）由于較容易發生全身多處轉移，預后極差，還是主要考慮化療為主。目前首選的方案還是以基于鉑類藥物聯合依托泊苷組成的EP方案為主。如例2，使用依托泊苷聯合奧沙利鉑化療后取得較好的短期療效。另外伊立替康聯合順鉑也有很好的療效。相關研究中顯示KI67＜55%的患者鉑類藥物療效較差，對于這部分患者可考慮替莫唑胺聯合卡培他濱的化療方案，如例3，下一步可以考慮行此方案化療。其他治療如SSAS、靶向藥物和PRRT在G3類NETS中的作用仍缺乏證據支持。

3 結論

胃腸道神經內分泌腫瘤是一類具有高度異質性的腫瘤，我們發現多數隨訪患者都會出現不同程度的肝轉移，而對不同類型的患者，其治療方式和預后都存在差異。進一步如何選擇最合適的手術時機、選擇哪種術式、是否需要分期手術、是否需要聯合非手術、是否選擇藥物治療等，還都需要更多的循證醫學研究去證實。總而言之，我們應根據各自的不同生物行為選擇合理有效的治療方案，對改善患者的預后、延長生存時間有重要的臨床價值。

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The experience of diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor of liver metastasis

Wu Xiao-min,Zhang Ye,Li Wei
（Department of Chinese and Western Medicine Oncology,Affiliated hospital of Jiangnan university,Wuxi,Jiangsu,214062,China）

Objective To study the clinical diagnosis and treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumor.Methods 4 cases of gastrointestinal neuroendocrine tumor with liver metastasis were reviewed,combining with the experience of diagnosis and treatment of related literature summary.Results The neuroendocrine tumor is a kind of highly heterogeneous tumor,which treatment should be choosed according to their different biological behavior,it has important value to improve the patient's clinical outcomes.Conclusion Individualized treatment should be taken for patients with different types of gastrointestinal neuroendocrine tumors.

Neuroendocrine tumor;Gastrointestinal tumor;Liver metastasis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.30.001

無錫市醫院管理中心面上項目（YGZXM1403）