血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體水平與急性冠狀動脈綜合征的相關性及其影響因素的研究

牛鏡磊，彭瑜，白明，高鑫宇，馬紅利，潘晨亮，蔣英志，張鉦

血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體水平與急性冠狀動脈綜合征的相關性及其影響因素的研究

牛鏡磊，彭瑜，白明，高鑫宇，馬紅利，潘晨亮，蔣英志，張鉦

目的：探討血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體( suPAR) 水平與急性冠狀動脈綜合征( ACS)患者冠狀動脈病變程度的相關性及其影響因素。

方法：收集蘭州大學第一醫院心臟中心2015-03至2016-09因胸痛住院321例患者的基本資料，根據臨床表現、實驗室檢查及冠狀動脈造影結果分為急性冠狀動脈綜合征（ACS）組228例，冠狀動脈造影正常的對照組93例，ELISA法檢測血漿suPAR、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平并進行統計學分析。

結果：多因素校正后，ACS組的血漿suPAR水平明顯高于對照組[OR =0.104，95%CI:0.048～0.223，P＜0. 01]，在ACS組中隨著Gensini積分增高，血漿suPAR水平逐漸升高；根據ROC曲線獲得suPAR預測ACS對應界值：1.8 μg/L，敏感性0.732，特異性0.710，多元線性回歸分析提示吸煙、Gensini積分、血尿酸是影響血漿suPAR水平主要因素。

結論：升高的血漿suPAR水平與ACS患者冠狀動脈狹窄程度相關，這種關系優于傳統炎癥標記物hs-CRP，有可能成為預測ACS患者冠狀動脈狹窄程度及危險分層的新的生物標記物。

急性冠狀動脈綜合征；可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體； C反應蛋白質

動脈粥樣硬化被認為是血管炎癥的慢性和動態狀態，且通常在心血管發病前幾年或幾十年就已經發生[1]，因此早期準確判斷冠狀動脈硬化程度將有利于識別和干預高危冠心病人群。高敏C反應蛋白（hs-CRP）不是特有的血管炎癥標志物[2]，而脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）在心血管疾病風險預測價值仍存有一定的爭議[3]。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（ suPAR）是一種不同于hs-CRP、Lp-PLA2的炎癥生物標志物，不受急性感染的影響，而且在血漿中穩定[4]，這有可能成為動脈粥樣硬化炎癥嚴重程度的良好指標，因此本研究旨在研究急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中血漿suPAR水平以及其與冠狀動脈的狹窄嚴重程度的相關性，以及影響血漿suPAR水平的因素，以探討是否可將血漿中suPAR作為評估冠狀動脈病變程度危險分層的一個預測因子。

1 資料與方法

研究對象：收集2015-03至2016-09在蘭州大學第一醫院心臟中心住院因胸痛行冠狀動脈造影患者321例，納入標準根據中華醫學會心血管病分會相關指南[5，6]： ACS患者228例（ACS組）[包括不穩定型心絞痛（UA）患者141例和急性心肌梗死（AMI）患者87例]和冠狀動脈造影檢查無異常的患者93例（對照組）。排除符合下列條件之一者：既往行血管介入治療、心房顫動、合并腎臟疾病、病毒性肝炎、腫瘤、癥狀性腦卒中、嚴重心力衰竭、先天性心臟疾病、嚴重瓣膜心臟疾病、嚴重貧血、近期輸血史、心肌炎、活動性炎癥性疾病感染、自身免疫系統等疾病，服用激素以及臨床資料不全的患者。

入院患者基線資料收集：包括性別、年齡、體重指數（BMI）、吸煙史（≥1支/d，連續或累計6個月）、高血壓病史、糖尿病病史、入院前用藥史（主要包括是否服用阿司匹林、P2Y12受體阻滯劑、他汀類藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、硝酸脂類藥物，不包括我院急診科用藥史及急救途中用藥史），所有患者入院后24小時監測血常規、生化、凝血指標。BMI =體重（kg）/身高（m）2，肌酐清除率（Ccr）＝（140-年齡）×體重/[0.818×血肌酐（μmol/L）]，女性需乘以校正系數（×0.85）。

方法與標準：通過冠狀動脈造影診斷冠心病，采用Judkins法行選擇性左、右冠狀動脈造影，評價左冠狀動脈主干、回旋支、前降支、右冠狀動脈及其主要分支的狹窄程度。應用目測直徑法評估冠狀動脈狹窄程度，以最嚴重處直徑狹窄的比例表示狹窄直徑：以病變管腔狹窄≥50 %時為陽性標準，累及左前降支、左回旋支、右冠狀動脈各記為單支，累及兩支或左主干記為雙支，3支或左主干加單支病變記為多支病變。根據Gensini評分法對狹窄程度和冠狀動脈病變支數對冠狀動脈病變程度進行定量評價。

血漿suPAR、hs-CRP濃度檢測：所有入選患者抽取肘靜脈血5 ml，置于二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，混勻后4℃、2 h 內離心分離血漿（3 000 r/min，10 min）置于-80℃冰箱中保存，分別使用同一批次試劑盒檢測suPAR及hs-CRP血漿水平，本院檢驗科對血常規、肝腎功能、凝血等檢測。采用酶聯免疫吸附（ELISA）測定血漿suPAR及hs-CRP，suPAR試劑盒（suPARnosticRStandard Kit）購于丹麥Virogates公司，hs-CRP試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司。

統計學方法：采用spss 17.0統計分析軟件。符合正態分布的連續計量資料采用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，不滿足正態分布的采用中位數、四分位數以M（Q1，Q3）的形式描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，分類資料采用頻數和百分比的形式描述，組間比較采用χ2檢驗，冠心病獨立危險因素分析采用Logistic回歸分析，Gensini積分與血漿suPAR關系采用spearman相關性分析，評估冠心病患者血漿suPAR水平影響因素采用多元線性回歸分析。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

ACS組與對照組一般臨床資料比較（表1）：ACS組年齡、糖尿病患病人數、吸煙人數、白細胞計數、空腹血糖、同型半胱氨酸、纖維蛋白原、血漿hs-CRP、suPAR 均高于對照組（P＜0.05），BMI、內生肌酐清除率低于對照組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析提示吸煙（OR =2.346，P＜0. 05，95%CI：1.186～4.640）、白細胞計數（OR =0.627，P＜0.01，95%CI：0.504～0.779）、 空 腹 血 糖（OR =0.746，P＜0.05，95%CI ：0.595～0.934）、 血 漿 suPAR（OR=0.104，P＜0.01，95%CI：0.048～0.223）是 ACS 發病的獨立相關因素。

表1 兩組患者臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者臨床資料比較（±s）

注：suPAR：可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體；hs-CRP ：高敏C反應蛋白;ACEI/ARB:血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑;CCB：鈣離子拮抗劑；ACS：急性冠狀動脈綜合征

年齡[歲,M (Q1,Q3)]61 (55,67) 58 (50.5,65.0) -2.47 0.014

不穩定性心絞痛患者、急性心肌梗死患者與對照組患者血漿suPAR、hs-CRP比較（表2）：不穩定性心絞痛患者、急性心肌梗死患者血漿suPAR水平高于對照組且差異具有統計學意義（P＜0.01），急性心肌梗死患者血漿suPAR水平高于不穩定性心絞痛患者但差異無統計學意義（P＞0.05）。不穩定性心絞痛患者、急性心肌梗死患者血漿hs-CRP中位數高于對照組患者且差異具有統計學意義（P＜0.01），急性心肌梗死患者血漿hs-CRP中位數比不穩定性心絞痛患者高但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 對照組患者、不穩定性心絞痛患者和急性心肌梗死患者的suPAR、hs-CRP水平

冠狀動脈狹窄程度Gensini積分、病變支數與血漿suPAR、hs-CRP分別比較（表3、表4）：將ACS患者根據血管狹窄程度Gensini積分三分位；suPAR水平在Gensini高積分患者高于Gensini中積分患者，Gensini中積分患者高于低積分患者，差異均有統計學意義（P均＜0.01）；血漿hs-CRP水平與冠狀動脈狹窄程度Gensini積分差異無統計學意義（P＞0.05）。血漿suPAR與冠心病狹窄程度Gensini積分相關性分析提示呈正相關（r=0.42，P＜0.01）。ACS多支病變患者比單支病變患者、雙支病變患者suPAR水平高且差異有統計學意義（P＜0.01）。

血漿suPAR、hs-CRP行受試者工作特征（ROC）曲線預測ACS價值（圖1）：suPAR ROC 曲線下面積 0.763，（P＜0.01，95%CI：0.706～0.820），敏感性 0.732，特異性 0.710，對應界值：1.8 μg/L，陽性預測價值86.1%（95%CI：80.4～90.6）；hs-CRP ROC 曲線下面積 0.624，（P＜0.01 ，95%CI：0.558～0.691），敏感性0.531，特異性0.731，對應界值：1.4 μg/L，陽性預測價值 82.9%，（95%CI：75.8～88.6）。

影響血漿suPAR水平因素進行多元線性回歸分析：血漿suPAR作為因變量，可能影響suPAR水平的因素（年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、白細胞計數 、血紅蛋白水平、總膽紅素、肌酐、內生肌酐清除率、血尿酸、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、血漿纖維蛋白原、hs-CRP、Gensini積分）作為自變量進行多元線性回歸分析，結果提示吸煙、Gensini積分、血尿酸對血漿suPAR水平影響有統計學意義（分別為β=0.271，P＜0.01，β=0.008，P＜0.01，β=-0.001，P＜0.05），其中血漿suPAR水平與吸煙、Gensini積分呈正相關，與血尿酸水平呈負相關。

表3 ACS患者Gensini積分三分位的suPAR、hs-CRP水平比較

表4 急性冠狀動脈綜合征病變不同支數患者suPAR、hs-CRP水平

圖1 血漿suPAR、hs-CRP診斷急性冠狀動脈綜合征的ROC曲線

3 討論

最近的觀點認為動脈粥樣硬化是一種血管壁的炎癥反應，炎癥細胞侵入血管壁引起動脈粥樣硬化的門戶[7]。越來越多的研究顯示炎癥在動脈粥樣硬化和心血管疾病的發展中起著關鍵作用，低度炎癥可通過血液循環中生物標志物的升高水平反映，確定血漿中炎癥標記物的水平可以提供心血管疾病（CVD）預后風險信息。suPAR是炎性生物標志物，其通過裂解釋放到循環中尿激酶纖溶酶原激活劑（uPA）與各種細胞膜結合，包括炎癥內皮細胞uPA和uPAR參與動脈粥樣硬化形成，suPAR與動脈粥樣硬化斑塊形成過程有著緊密聯系，血液中增加的suPAR濃度與心血管風險增加密切相關[8]。組織病理學檢查提示uPA及其受體表達是隨著動脈粥樣硬化病變的嚴重程度遞增[9]。在小鼠巨噬細胞中uPA表達增加可加速動脈粥樣硬化、動脈瘤、斑塊的破裂[10，11]。在人血管壁中uPA的過表達與動脈粥樣硬化病變的嚴重程度，冠狀動脈斑塊不穩定和缺血性心臟病患者的狹窄風險正相關[12]。

suPAR與hs-CRP不同，血漿suPAR保持高度穩定沒有晝夜節律變化并在急性應激期間相對穩定，在急性心肌梗死后的連續測量顯示suPAR水平平均增加僅15%[13]。本研究發現在與不穩定性心絞痛和急性心肌梗死中suPAR變化無統計學差異（P＞0.05），Lyngbaek對296例ST段抬高患者的研究發現suPAR的水平從急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）發病25小時保持穩定，即使在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術前后，甚至是在接受選擇性心臟冠狀動脈旁路手術和體外循環的患者[14，15]，此外有研究還提示血漿suPAR與肌鈣蛋白I水平沒有相關性[15]。

本研究結果顯示血漿suPAR不同于hs-CRP是冠心病發病的一個新的炎癥標記物。此外，研究發現suPAR在預測未來死亡和心肌梗死方面的價值是獨立的hs-CRP水平[16]，suPAR不與血管相關炎癥因子脂蛋白相關磷脂酶A2相關[17]，可能這些炎癥標記物反映CVD的不同發病機制。suPAR可能是血管的整體生物標志物炎癥，CRP主要反映炎癥相關與代謝紊亂[18]。最近的研究顯示CRP的上升水平與CVD風險增加無關，這表明CRP僅僅是風險標志物而不是動脈粥樣硬化過程中的因果因素，CRP可能反映其他風險的存在因素如超重和肥胖[19-22]。Eapen等[16]對3 367例受試者（其中67%CAD患者）研究發現，與冠狀動脈狹窄不嚴重的患者（狹窄程度＜50%）和冠心病患者（狹窄程度＞50%）相比，冠狀動脈造影正常的患者suPAR水平最低，CAD的嚴重程度評分Gensini評分也與suPAR水平顯著相關，hs-CRP與CVD狹窄程度無顯著相關，升高的suPAR與冠心病的發生和嚴重程度獨立相關（P＜0.0001），這也與我們的研究一致。有研究還觀察到血漿suPAR水平和未來發生心肌梗死風險之間有顯著的趨勢[HR=1.6）；P=0.06]，在升高的suPAR水平患者中1年的死亡風險和心肌梗死的風險為8.3%，而沒有升高的水平中死亡風險和心肌梗死的風險為2.8%[16]。

本研結果顯示suPAR水平與吸煙、Gensini積分呈正相關，與血尿酸呈負相關。此外，有研究還發現suPAR水平與年齡、女性顯著正相關性，suPAR對CVD預測強度在最年輕的年齡組預測效果最強[23]。MONICA隊列研究[23]發現隨著吸煙人數的增加，隊列中血漿suPAR水平也相應增加，Persson等[17]進一步研究證明suPAR與CVD也在非吸煙者中相關聯，這證明血漿suPAR和CVD之間的關系不僅僅通過吸煙而完全解釋。本研究還發現血尿酸與血漿suPAR呈負相關，這可能與尿酸在體內具有抗氧化性能[24]和清除血液中的自由基[25]有關。

ACS患者發病主要是斑塊破裂、斑塊侵蝕不穩定性引起，但斑塊破裂與斑塊侵蝕不穩定機制存在較大差異，炎癥細胞活化在斑塊侵蝕中發揮關鍵作用。盡管炎癥標記物可以提升ACS患者風險預測，但沒有唯一的生物標志物可靠預測心血管風險，多種生物標志物可為我們提供病理生理過程的特定方面?？傊?，炎癥因子血漿suPAR水平的升高與ACS患者冠狀動脈狹窄程度相關，這種關系優于傳統炎性標記物hs-CRP，有可能成為預測ACS患者冠狀動脈狹窄程度及危險分層的新的生物標記物。

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Relationship Between Plasma suPAR Level and Acute Coronary Syndrome With its Influencing Factors

NIU Jing-lei, PENG Yu, BAI Ming, GAO Xing-yu, MA Hong-li, PAN Chen-liang, JIANG Ying-zhi, ZHANG Zheng.
Heart Center, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHANG Zheng, Email: zhangccu@163.com

Objective: To explore the relationship between plasma level of soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR)and the severity of acute coronary syndrome (ACS) with its inf l uence factors.

Methods: A total of 321 consecutive patients with chest pain admitted in our hospital from 2015-03 to 2016-09 were studied. According to clinical presentation, laboratory test and coronary angiography (CAG), the patients were divided into 2 groups: ACS group,n=228 and Control group, the patients with normal coronary artery,n=93. Plasma levels of suPAR and high sensitive C reaction protein (hs-CRP) were measured by ELISA and compared between 2 groups.

Results: The levels of plasma suPAR in ACS patients were significantly higher than those in the control group (OR= 0.104,95% CI: 0.048-0.223,P＜0.01). In ACS group, the plasma suPAR level gradually increased with the increase of Gensini score,The sensitivity and specificity of the levels of suPAR were determined by ROC curve. The values of ACS were predicted to be 1.8 μg / L, the sensitivity was 0.732 and the specificity was 0.710. Multiple linear regression analysis showed that smoking,Gensini score and uric acid were the main factors affecting plasma suPAR levels.

Conclusion: Elevated plasma suPAR level has been related to the severity of coronary stenosis in ACS patients, such relationship is superior to hs-CRP; suPAR might be worked as a new biomarker for predicting coronary stenosis and risk stratification in ACS patients.

Acute coronary syndrome; Soluble urokinase plasminogen activator receptor; C- reaction protein

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:970.)

甘肅省自然科學基金項目( 1308RJZA208)

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫學院蘭州大學第一醫院 心臟中心

牛鏡磊 主治醫師 碩士 主要從事冠心病方面研究 Email：njl.doctor@163.com 通訊作者:張鉦 Email：zhangccu@163.com

R541

A

1000-3614（2017）10-0970-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.009

2016-11-26）

（編輯：汪碧蓉）