降糖藥是致癌“禍端”嗎？

李翔+許樟榮

糖尿病是危害人類健康的慢性疾病，目前，治療糖尿病的主要手段是口服降糖藥。近段時間，接二連三的降糖藥“致癌事件”，讓許多糖尿病患者“談降糖藥色變”。

2010年9月～2011年6月，美國食品藥品管理局（FDA）根據一項為期10年的流行病學研究結果（中期），警告公眾吡格列酮可能增加膀胱癌風險，并于2011年8月修改了該藥物的使用說明書。

2015年，美國食品藥品管理局（FDA）再次警告公眾，使用降糖藥利拉魯肽的糖尿病患者發生了甲狀腺髓樣癌，只是這些報告尚不足以明確或排除甲狀腺髓樣癌與使用利拉魯肽之間的因果關系。

那么，降糖藥與腫瘤之間究竟存在何種聯系，降糖藥真的是致癌禍端嗎？

降糖藥與癌癥的關系不大

高血糖在腫瘤發生過程中的作用還不清楚。目前尚沒有充足證據表明降糖藥肯定與腫瘤發生風險增加相關。當然，也沒有充分證據表明，降糖藥可以抑制腫瘤的發生。

1. 雙胍類藥物 研究表明，二甲雙胍能選擇性殺死腫瘤干細胞，并增強乳腺癌治療的有效性。動物實驗表明，二甲雙胍能減慢乳腺腫瘤的生長。人體研究亦表明，二甲雙胍（相對于其他降糖治療）可以降低腫瘤發生率或死亡率。

2.噻唑烷二酮類藥物 羅格列酮并不明顯增加腫瘤發生風險。但有研究表明，長期大劑量使用吡格列酮可能增加膀胱癌風險。研究還表明，噻唑烷二酮類藥物可能提高2型糖尿病合并乳腺癌或前列腺患者的生存率。

3.α糖苷酶抑制劑 目前尚未有其與腫瘤發生相關的報道。

4.磺脲類和格列奈類藥物 使用磺脲類藥物治療的糖尿病患者，腫瘤發生率或死亡率更高。然而，由于大多數研究中腫瘤病例非常少，故難以明確與特定腫瘤的關系。目前，還沒有證據支持格列奈類藥物與腫瘤存在確切的聯系。

5.二甲基肽酶抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑 二甲基肽酶抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑均為腸促胰素類藥物。這類藥物可明顯增加急性胰腺炎風險，理論上可能增加胰腺癌的發生風險。但是，胰腺癌的發生一般是胰腺組織長期慢性炎癥的結果，而不是急性炎癥所致。另外，胰腺上皮細胞發生變化到腫瘤形成平均要12年，再經過10年才會發生胰腺癌。第一個腸促胰素類藥物艾塞那肽于2005年上市，因此，目前尚沒有足夠的時間能確定藥物暴露與腫瘤之間的聯系。

利拉魯肽是否引起人體甲狀腺髓樣癌，尚不清楚

胰高血糖素樣肽1受體激動劑中的利拉魯肽可以導致小鼠和大鼠發生劑量依賴和療程依賴的甲狀腺C細胞腫瘤（甲狀腺C細胞腫瘤，包括良性腫瘤和癌癥）。小鼠和大鼠中也均發現惡性的甲狀腺C細胞癌癥。但是，尚不清楚利拉魯肽是否導致人體甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌的發生（甲狀腺髓樣癌指的是發生于甲狀腺C細胞的癌癥。注意，髓樣癌并非等同于通常所說的甲狀腺癌）。在一項3期臨床人體試驗中，使用利拉魯肽治療后，患者血漿降鈣素（一種檢測C細胞增生和髓樣癌的指標）并沒有增加，仍在正常范圍內。

6.胰島素 胰島素可以直接提供外源性胰島素，從而彌補內源性胰島素的不足和作用的減弱。由于內源性胰島素導致的高胰島素血癥可能與腫瘤生長有關，因此大家擔心使用外源性胰島素是否會放大這一過程。薈萃分析結果顯示，胰島素與腫瘤的關系尚不能定論；胰島素類似物不增加腫瘤發生風險。對于大多數糖尿病患者而言，胰島素治療的風險獲益比是非常好的。

與致癌風險相比，降糖治療獲益更大

降糖藥物與腫瘤發生之間的關系非常小，或者根本沒有聯系。醫生在選擇治療方案時，更多考慮的降糖治療帶來的益處，而不是可能存在的腫瘤風險。因為高血糖可以導致各種并發癥，嚴重的高血糖甚至可以致患者死亡，這是非常確切的。某些腫瘤風險較高的患者可以通過謹慎選擇降糖藥而避免腫瘤風險。

糖尿病患者：降低腫瘤發生風險5措施

糖尿病和腫瘤均為慢性疾病，其發病機制不僅復雜，而且存在諸多相似之處。比如，共同的危險因素（如年齡、性別、肥胖、酗酒和吸煙）、在發病之前都有很長的一段潛伏期。

糖尿病和腫瘤除具有共同的危險因素之外，糖尿病本身也可能影響腫瘤的發生過程，其機制包括高胰島素血癥（胰島素抵抗引起的內源性高胰島素血癥，或使用胰島素或胰島素類似物引起的外源性高胰島素血癥）、高血糖癥或慢性炎癥。

流行病學研究顯示，糖尿病患者膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肝癌、胰腺癌，以及非霍奇金淋巴瘤的發生風險高于普通人群，而前列腺癌的發生風險則有所降低。

減輕體重 超重和肥胖相關的腫瘤為乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、胰腺癌、食管腺癌、腎癌、膀胱癌和肝癌。肥胖還能增加前列腺癌的死亡風險。體重減輕不僅能降低糖尿病發病率，還可能降低糖尿病患者腫瘤發生風險。

超重或肥胖的患者往往有胰島素抵抗和高胰島素血癥。理論上，凡是刺激胰島素分泌的和造成嚴重的高胰島素血癥的藥物都有可能促進腫瘤的發生。因此，超重或肥胖患者減重，有利于避免部分腫瘤的發生。

合理飲食 飲食也被證實與腫瘤存在一定的關系。富含蔬菜、水果和全麥且紅肉和加工肉比例較低的飲食，與某些腫瘤的發病率較低有關。適當的高蛋白質、低脂肪、低碳水化合物飲食有利于減輕體重，改善胰島素敏感性，控制血糖。高能量和高糖飲食可以引起明顯的超重和肥胖，糖尿病患者應限制攝入這類食物。

體育鍛煉 體育鍛煉可以降低結腸癌、絕經后乳腺癌和子宮內膜癌的發病率，還能有助于預防其他腫瘤，如肺癌和侵襲性前列腺癌。

戒煙 吸煙與多種腫瘤密切相關，包括氣管、支氣管癌、肺癌、喉癌、上消化道腫瘤、腎癌、胰腺癌、白血病、胃癌和宮頸癌。戒煙不僅可以減少腫瘤的發生，還能對改善糖尿病預后帶來益處。

限制飲酒 有研究證實，即使中等量的飲酒也能增加許多腫瘤的發生率，包括口腔癌、喉癌、食管癌、肝癌、結直腸癌和乳腺癌。限制酒精的攝入在降低腫瘤風險的同時，也給糖尿病的治療帶來益處。endprint