HIV感染者和艾滋病患者并發潛伏結核感染的特征及其影響因素

林玫 崔哲哲 藍如束 聶紹發 覃慧芳 葛利輝 覃雄林 何名聰

·論著·

HIV感染者和艾滋病患者并發潛伏結核感染的特征及其影響因素

林玫 崔哲哲 藍如束 聶紹發 覃慧芳 葛利輝 覃雄林 何名聰

目的調查HIV感染者和艾滋病(AIDS)患者并發潛伏結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的水平、流行病學特征及影響因素。方法于2013年9月至2015年8月對廣西壯族自治區南寧市、貴港市、來賓市3個研究點的AIDS防治機構的HIV感染者和AIDS患者進行篩選，共納入860例。調查對象均為當地AIDS防治機構目前可隨訪到的新登記患者及既往患者，且其感染HIV之后未服用過抗結核藥物，其中，南寧市納入的是AIDS住院患者，貴港市和來賓市納入的是HIV感染與AIDS患者的門診隨訪者。收集調查對象的基本信息和臨床資料，選取其中MTB潛伏感染(LTBI)者[無結核相關癥狀體征、僅有γ-干擾素釋放試驗(IGRA)陽性]、MTB和HIV雙重感染者，以及單純HIV感染者和AIDS患者(排除非結核分枝桿菌感染、MTB和HIV雙重感染和LTBI者)，應用多分類logistic 回歸分析HIV感染者和AIDS患者并發LTBI及活動性肺結核的影響因素。結果860例調查對象中LTBI者156例，檢出率為18.14%(156/860)，其中貴港市(門診隨訪患者)、來賓市(門診隨訪患者)和南寧市(住院患者)的LTBI檢出率分別為30.79%(97/315)、19.47%(51/262)和2.83%(8/283)，各地區間LTBI檢出率差異有統計學意義(χ2=78.97，P<0.01)。經多因素分析，相對于LTBI者，商業性行為有時使用安全套者[相對風險比(relative risk ratio，RRR)=7.65，95%CI=2.61～22.39]或從不使用安全套者(RRR=10.28，95%CI=4.08～25.88)，經血液途徑傳播HIV者(RRR=10.20，95%CI=2.55～40.71)發展為活動性結核病的可能性較大；而門診來源(RRR=0.01，95%CI=0.00～0.05)、居住在城市(RRR=0.19，95%CI=0.06～0.67)，估計HIV感染病程在5～10年(RRR=0.17，95%CI=0.04～0.69)或大于10年(RRR=0.18，95%CI=0.04～0.78)的LTBI者不易發展為活動性結核病。相對于LTBI者，門診患者(RRR=0.17，95%CI=0.05～0.64)， HIV感染病程大于10年者(RRR=0.29，95%CI=0.14～0.63)，并發其他機會性感染者(RRR=0.18，95%CI=0.08～0.41)是單純HIV感染者和AIDS患者可能性不大。結論門診隨訪的HIV感染者和AIDS患者LTBI的檢出率高于住院患者，作為罹患結核和潛伏感染的高危人群，需要加強對其監控和預防性治療干預；穩定的身體和生活條件，抗病毒治療及防病意識可阻止結核病的發生和發展。

結核； HIV； 獲得性免疫缺陷綜合征； 潛伏性結核病； 回歸分析

HIV感染者和艾滋病(AIDS)患者并發潛伏結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是最常見的機會性感染，也是導致HIV感染者和AIDS患者病死率增高的主要原因。潛伏在體內的MTB在機體免疫力下降時重新被激活，從而發展成為活動性結核病。HIV感染是引起LTBI發展成活動性結核病的重要危險因素[1]。有研究報道，全球HIV感染者和AIDS患者中大約有30%感染了MTB，從歐洲的14%至東南亞的46%，通常為LTBI者[2]。因此，在高危人群中開展LTBI的篩查，并對其加強監測和干預的措施，對于減少HIV機會性感染的發生、降低病死率有重要的意義，也是控制結核病在人群中傳播的關鍵環節[3]。本研究在HIV感染者和AIDS患者中開展并發LTBI狀況的調查，了解其感染水平及影響因素，為實施重點人群結核病控制措施提供依據。

對象和方法

1.對象：于2013年9月至2015年8月對廣西省南寧市、貴港市、來賓市3個研究點的AIDS防治機構(簡稱“艾防機構”)的HIV感染者和AIDS患者進行篩選，共納入860例。調查對象均為當地艾防機構目前可隨訪到的新登記患者及既往患者，且其感染HIV之后未服用過抗結核藥物，其中，南寧市納入的是AIDS住院患者，貴港市和來賓市納入的是AIDS門診隨訪者。選取其中LTBI者[無結核相關癥狀體征、僅有γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays，IGRA)陽性]、MTB和HIV雙重感染者，以及單純HIV感染者和AIDS患者(排除非結核分枝桿菌感染、MTB和HIV雙重感染和LTBI者)進行分析。

2.現場調查與采樣：由醫務人員對符合條件的HIV感染者和AIDS患者進行篩查，經宣傳動員，患者簽署知情同意書后進行問卷調查。問卷內容包括患者的基本信息、人口學特征、一般身體狀況、HIV感染情況、機會性感染情況、免疫水平和相關治療情況、結核病疑似癥狀、結核病密切接觸史和診療過程等項目。所有調查對象抽取3 ml靜脈血，加入含有肝素抗凝劑的采血管中用于IGRA檢測。標本送至結核病實驗室進行處理與保存。

3.實驗室檢測：血標本送實驗室進行 IGRA。在3個試管(陰性對照管、結核抗原管和陽性對照管)中分別加入1 ml全血后搖晃使血液與培養基充分接觸，置37 ℃孵育16～24 h，3000×g離心5 min后收集上清液。采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測上清液的IFN-γ。IFN-γ量即為結核抗原管讀數減去陰性對照管讀數。結果判讀方法：(1)陽性：該值>0.35 IU/ml且≥25%陰性對照管值；(2)陰性：該值<0.35 IU/ml或≥0.35 IU/ml，但<25%陰性對照管值，同時陽性對照管值≥0.5 IU/ml者；(3)不確定：該值<0.35 IU/ml或≥0.35 IU/ml但<25%陰性對照管值，同時陽性對照管值<0.5 IU/ml者；或陰性對照管值>8.0 IU/ml者。

4.統計學分析：剔除有結核病可疑癥狀者和非結核分枝桿菌感染者后，將LTBI者、確診MTB和HIV雙重感染者、單純HIV感染者和AIDS患者作為3個層次的結局變量進行非條件病例-對照研究。LTBI者作為參照組，MTB和HIV雙重感染者、單純HIV感染者和AIDS患者作為比較組，分別與參照組進行比較。按照α=0.2的水平進行單因素分析和篩選。分析因素包括：患者來源、性別、年齡、民族、職業、受教育程度、婚姻狀況、居住地、戶籍所在地、本地居住時間、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、家庭成員數、家庭人均年收入、基礎疾病、結核病密切接觸史、卡介苗接種史、有償獻血史、靜脈注射吸毒史、固定性伴侶HIV感染情況、婚外性行為、商業性行為安全套使用情況、近期CD4+T淋巴細胞計數、HIV可能感染途徑、估計HIV感染病程、接受AIDS抗病毒治療(ART)情況、并發其他機會性感染情況等28個因素。應用EpiData(V 3.1)軟件進行數據雙錄入，用R語言(V 3.3.2)的 “epicalc”、“foreign”、“nnet”、“MASS”和“stats”程序包進行統計分析。統計方法采用描述性分析(均值、標準差、頻數分布、比例、比率)、χ2檢驗、Fisher精確概率法檢驗。運用多分類logistic多因素分析，篩選出導致MTB潛伏感染但并未發生活動性結核病的相關影響因素。均以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本情況：860例調查對象接受了IGRA檢測，其中南寧市283例(32.91%)、貴港市315例(36.63%)、來賓市262例(30.46%)。診斷為LTBI者156例，檢出率為18.14%；其中，南寧市8例、貴港市97例、來賓市51例，檢出率分別為2.83%、30.79%、19.47%，各地區間LTBI檢出率差異有統計學意義(χ2=78.97，P<0.01)。診斷為MTB和HIV雙重感染者160例，單純HIV感染者和AIDS患者505例，非結核分枝桿菌感染39例。

2.LTBI影響因素分析：對三分類結局變量和可能影響HIV感染者和AIDS患者處于LTBI狀態的28個自變量進行單因素分析，發現患者來源、性別、民族、受教育程度、婚姻狀況、居住地、戶籍所在地、本地居住時間、BMI、家庭人均年收入、基礎疾病、結核病患者密切接觸史、卡介苗接種史、靜脈注射吸毒史、固定性伴侶HIV感染情況、商業性行為安全套使用情況、近期CD4+T淋巴細胞計數、HIV可能感染途徑、接受ART治療情況、估計HIV感染病程、是否并發其他機會性感染等21個變量可能影響LTBI發生和發展(表1)。

表1 860例研究對象LTBI影響因素的單因素分析

續表1

續表1

注表中括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“構成比(%)”；a：調查對象數量有缺失；b：Fisher 精確概率法檢驗

將單因素分析中發現的可能影響LTBI發生和發展的影響因素(α<0.2)進行多分類logistic回歸分析，變量賦值見表2。按照α<0.05為模型納入標準，逐步向后法進行自變量篩選和模型測試。最終納入模型的變量有門診來源、在農村居住、不是每次商業性行為均使用安全套、經血液傳播HIV、能夠估計HIV感染病程及并發其他機會性感染。相對于LTBI者，商業性行為有時使用安全套者 [相對風險比(relative risk ratio，RRR)=7.65，95%CI=2.61～22.39]或從不使用安全套者(RRR=10.28，95%CI=4.08～25.88)，及經血液途徑傳播HIV者(RRR=10.20，95%CI=2.55～40.71)發展為活動性結核病可能性較大；而門診來源(RRR=0.01，95%CI=0.00～0.05)、居住在城市(RRR=0.19，95%CI=0.06～0.67)、估計HIV感染病程在5～10年(RRR=0.17，95%CI=0.04～0.69)或大于10年(RRR=0.18，95%CI=0.04～0.78)的LTBI者不易發展為活動性結核病。相對于LTBI者，門診患者(RRR=0.17，95%CI=0.05～0.64)，HIV感染病程大于10年者(RRR=0.29，95%CI=0.14～0.63)，并發其他機會性感染者(RRR=0.18，95%CI=0.08～0.41)是單純HIV感染者和AIDS患者可能性不大(表3)。

表2 LTBI影響因素多分類logistic回歸分析變量賦值

注a：啞變量參考組

表3 LTBI影響因素多分類logistic回歸分析

注a：相對風險比(relative risk ratio)；b：P<0.05；“-”：某些分類無數據，不能計算RRR值

討 論

廣西壯族自治區是我國AIDS的高發省份[4-5]，2014年廣西新增及既往可隨訪HIV感染者和AIDS患者已達6.45萬例，HIV感染累計登記數僅次于云南省，居全國第2位。同時，廣西也是我國結核病的高發省份之一，年均報告發病率高于全國平均水平[6]，近年來排31個省(市、自治區)的第5或6位。如此龐大的HIV感染者和AIDS患者和結核病患者基數，導致HIV感染者和AIDS患者并發MTB感染的風險將大幅增加。因此，有必要在雙高的地區開展LTBI的流行病學特征和影響因素的研究。目前，我國在LTBI方面尤其是流行病學特征的研究數據積累尚不多。

在HIV感染者和AIDS患者中早期發現和干預LTBI者具有重要的意義，可大大減緩兩種疾病的惡化速度，降低病死率。本次調查獲得了HIV感染者和AIDS患者并發LTBI的比率為18.14%，查閱現有少量的文獻資料，高于我國西安的男男性行為AIDS人群并發LTBI的比率(8.79%)[7]，亦高于2006—2007年在奧地利維也納總醫院對就診的HIV感染者和AIDS患者的IGRA陽性率(4.46%)[8]，略低于2009—2010年挪威在HIV門診開展的研究所獲得的并發LTBI的陽性率(21%)[9]。由此，反映出廣西HIV感染者和AIDS患者中并發LTBI的高危性。

至目前為止，應用于診斷LTBI的高敏感度和特異度檢測技術的開發，仍然是目前科學界的瓶頸。目前，較常用的方法有傳統的結核菌素皮膚試驗(TST)和IGRA。大部分學者認為TST在HIV感染者和AIDS患者中敏感度低，不適合檢測其中的并發LTBI者。IGRA近年作為一項新技術受到了全球廣泛的關注，已在部分國家應用于活動性結核病和LTBI者的診斷。該法與TST和結核抗體檢測相比，有很高的特異度，可排除其他病原體感染的干擾，特別是檢測HIV感染者和AIDS患者中發生率較高的非結核分枝桿菌感染，并可指導醫務人員早期開展預防性治療[2]。但也有學者指出，IGRA受到CD4+T淋巴細胞水平的影響[10-12]，出現一定比例的假陰性率。本研究應用IGRA方法進行HIV感染者和AIDS患者并發LTBI者的篩查，查清了潛伏感染者，對于開展后續跟蹤調查和監控干預起重要作用。本研究結果提示，在HIV感染者和AIDS患者中開展IGRA，結果可作為區分感染者和患者的參考。

本次納入的調查對象來源于不同的診療機構，無法獲得未到醫療機構就診的HIV感染者和AIDS患者的相關信息。但3個調查點醫療機構是AIDS定點隨訪和診療機構，患者隨訪依從性較好。調查期間，大部分該地區的HIV感染者和AIDS患者納入了本次調查。南寧市主要為住院患者，大部分屬于AIDS期的患者，機會性感染發生率高，并發LTBI的比例較低；而貴港市和來賓市的門診隨訪的AIDS患者LTBI檢出率較高，特別是貴港市(30.79%)高于2000年我國全人群結核病流行病學調查以TST硬結平均直徑≥10 mm為標準的陽性檢出率(28.3%)[13]，顯示出該地區HIV感染者和AIDS患者中并發LTBI的人群發展成為活動性結核病的高危性，需要加強對LTBI者的監測及接受預防性干預治療[14-16]。

本研究通過單因素分析和多分類logistic 回歸分析發現，主要影響HIV感染者和AIDS患者處于持續LTBI而未發展為活動性結核病的影響因素有：門診來源、居住于城市、每次進行商業性行為時使用安全套、多經性接觸途徑傳播HIV、能夠估計HIV感染病程。提示穩定的生活條件，相對較好的身體素質和良好的自我保護和防病意識抑制了體內MTB感染的發展，僅表現為潛伏感染狀態。廣西人群HIV經血液傳播的途徑主要是靜脈注射吸毒。1980—2007年間，一項在英國開展的靜脈注射吸毒者生存分析觀察結果顯示，由于病情進展較快，靜脈吸毒的HIV感染者的生存概率低于經性傳播者[17]。因此，由于體內免疫系統的不斷瓦解，靜脈注射吸毒者由LTBI發展成為活動性結核病患者的可能性也隨之增大[18]。

與單純HIV感染者和AIDS患者比較，LTBI者同樣表現為門診來源居多，可能原因是沒有將并發LTBI的篩查納入AIDS門診隨訪檢查項目。由于門診醫生容易忽視并發LTBI的排查，使其存在體內再激活的可能。由于機體免疫力的下降，HIV感染病程超過10年是LTBI的高發期，應予以重視。在并發其他機會性感染的時候，由于對機體免疫力的協同破壞，更容易導致MTB在體內定植[19-20]，是導致LTBI的危險信號。

由于研究對象HIV感染者和AIDS患者隨訪工作困難，各組樣本量有限，在一定程度上影響檢驗效力。

綜上所述，我們有必要運用高敏感度和特異度的實驗室診斷技術，以及有意義的預測因素，早期發現HIV感染者和AIDS患者中并發LTBI 的狀況，并及時給予預防性干預治療，避免MTB和HIV雙重感染所致的協同惡化。

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CharacteristicsandinfluencefactorsoflatenttuberculosisinfectionamongHIV/AIDS

LINMei,CUIZhe-zhe,LANRu-shu,NIEShao-fa,QINHui-fang,GELi-hui,QINXiong-lin,HEMing-cong.

GuangxiZhuangAutonomousRegionCenterforDiseasePreventionandControl,Nanning530028,China

Correspondingauthor:LINMei,Email:gxlinmei@126.com

ObjectiveTo explore the epidemiological characteristics and influence factors of latent tuberculosis infection (LTBI) among HIV/AIDS.MethodsA total of 860 HIV/AIDS from Nanning, Guigang and Laibin between September 2013 and August 2015 were selected, all the patients did not accept anti-tuberculosis (anti-TB) treatment before and were well followed up. The participants from Nanning were inpatients and others were outpatients. Basic information and clinical records were collected, data of LTBI patients (Interferon-Gamma Release Assays (IGRA) positive without clinical symptoms), TB/HIV co-infection patients and pure HIV/AIDS (exclude LTBI, TB/HIV and nontuberculosis mycobacteria) were analyzed using Multinomial Logistic Regression to detect the influence of TB infection and development among HIV/AIDS.ResultsLTBI detection rate was 18.14% (156/860); 30.79% (97/315) in Guigang, 19.47% (51/262) in Laibin and 2.83% (8/283) in Nanning (inpatients), the differences were statistically significant (χ2=78.97,P<0.01). Compared to LTBI patients, TB/HIV co-infection patients were more likely to be someone had low frequency (RRR=7.65, 95%CI=2.61-22.39) or rarely (RRR=10.28, 95%CI=4.08-25.88) using condom during commercial sexual intercourse and someone had been infected HIV by blood transmission (RRR=10.20, 95%CI=2.55-40.71). However, outpatient paitents (RRR=0.01, 95%CI=0.00-0.05) and the ones from urban area resident (RRR=0.19, 95%CI=0.06-0.67), who had the duration of HIV infection between 5 to 10 years (RRR=0.17, 95%CI=0.04-0.69) or over 10 years (RRR=0.18, 95%CI=0.04-0.78) was unlikely to be TB/HIV co-infection patients. The probability of a HIV/AIDS patient survive from LTBI was less if he or she was outpatient (RRR=0.17, 95%CI=0.05-0.64) or had the duration of HIV infection over 10 years (RRR=0.29, 95%CI=0.14-0.63) or had other opportunistic infections (RRR=0.18, 95%CI=0.08-0.41).ConclusionLTBI detection rate in outpatients was higher than inpatients, the monitoring and prevention treatment interventions should be strengthened. Stable health and living conditions, antiretroviral therapy and disease prevention awareness help to inhibit the occurrence and development of TB.

Tuberculosis; HIV; Acquired immunodeficiency syndrome; Latent tuberculosisatent tuberculosis; Regression analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.011

廣西衛生適宜技術推廣項目(S201310-04)

530028 南寧，廣西壯族自治區疾病預防控制中心(林玫、崔哲哲、藍如束、覃慧芳)；華中科技大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室(聶紹發)；南寧市第四人民醫院(葛利輝)；貴港市疾病預防控制中心(覃雄林)；來賓市疾病預防控制中心(何名聰)

林玫，Email：gxlinmei@126.com

2017-05-08)

(本文編輯：李敬文)