242例耐多藥結核病患者特征及治療轉歸的影響因素分析

周銀發 張山鷹 柳珍妮 林勇明 林淑芳

·論著·

242例耐多藥結核病患者特征及治療轉歸的影響因素分析

周銀發 張山鷹 柳珍妮 林勇明 林淑芳

目的了解福建省耐多藥結核病(MDR-TB)患者特征及治療轉歸情況，并探討其影響因素。方法通過全國《結核病專報系統》導出2012年1月1日至2014年12月31日在福建省登記的242例MDR-TB患者信息，描述性分析患者的社會學、臨床學特征及治療轉歸情況；單因素及多因素logistic回歸分析影響MDR-TB患者治療轉歸的因素。結果242例MDR-TB患者中男性患者占78.9%(191/242)，農民工占57.9%(140/242)，平均年齡(44.2±13.5)歲；除同時耐異煙肼和利福平外，對鏈霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星和卡那霉素的耐藥率分別為60.7%(142/234)、38.3%(88/230)、30.7%(74/241)和4.6%(11/238)。其中進行治療者156例(64.5%)，治療成功率為57.7%(90/156)。多因素logistic回歸分析顯示年齡≥55歲(OR=2.55，95%CI=1.06～6.11)，職業為農民工(OR=0.45，95%CI=0.26～0.78)，登記分類為復治(復發、返回及復治失敗)(OR=3.49，95%CI=1.51～8.07),以及對氧氟沙星耐藥(OR=0.35，95%CI=0.16～0.78)是156例MDR-TB患者治療成功的危險因素。結論MDR-TB患者中以中青年、男性及農民工偏多，且對鏈霉素耐藥率較高；需加大對年齡≥55歲、職業為農民工，以及登記分類為復發、返回和復治失敗的MDR-TB患者的健康教育、療效觀察，并及時調整方案，以提高患者的治療成功率。

結核，抗多種藥物性； 疾病特征； 治療結果； 因素分析，統計學

結核病是一種嚴重威脅人類生命健康的慢性傳染病，耐多藥結核病(MDR-TB)的出現是自20世紀90年代以來全球結核病疫情回升的主要原因之一[1]。我國是全球30個結核病高負擔國家之一，同時也是30個MDR-TB高負擔國家之一[2]。因此，MDR-TB防治工作是結核病防治工作的重點之一，且MDR-TB具有治療時間長、治療藥物多、治療費用高、不良反應多、治療效果差及傳染期長等特點，因此也是結核病防治工作難點之一[3-5]。全球基金結核病項目作為我國結核病防治規劃的有力補充，促進了全國結核病防治規劃的順利實施[6]。2009年在全球基金結核病項目的支持下，福建省在廈門市率先開展MDR-TB防治工作，而后逐漸覆蓋至全省，筆者通過對福建省2012—2014年MDR-TB登記、治療轉歸情況及其影響因素進行分析，為目前全省MDR-TB防治工作策略制定提供參考依據。

資料和方法

一、資料來源

通過《中國疾病預防控制信息系統》的子系統《結核病信息管理系統》(亦稱《結核病專報系統》)導出2012年1月1日至2014年12月31日在福建省登記的242例MDR-TB患者信息，然后導入至Excel 2007軟件。為保護患者信息安全，導出患者信息后及時刪除患者的身份證號、電話及詳細住址。

二、研究方法

1. 相關定義：(1)MDR-TB：至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核?。?2)廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)：在同時對異煙肼和利福平耐藥的基礎上，還對任意一種氟喹諾酮類藥物和三種二線抗結核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一種耐藥；(3)新患者：從未接受過抗結核藥物治療，或治療<1個月的初治患者；(4)復發：最近的治療結果為治愈或完成治療，之后又出現痰細菌學陽性的患者；(5)返回：患者中斷治療連續2個月或2個月以上，返回治療時痰細菌學陽性的患者；(6)初治失敗：新患者治療第5個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性的患者；(7)復治失?。簭椭瓮筷柣颊咧委煹?個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性的患者；(8)初治2、3個月末陽性：新涂陽患者治療至2個月末或3個月末痰涂片仍然陽性的患者[7]。

2.資料整理：將導出的MDR-TB患者信息，采用Excel 2007軟件對數據進行篩選，保留與本研究有關的數據[包括姓名、地區、登記日期、年齡、性別、職業、民族、現詳細地址類型(指本省其他地市，本市其他縣區、本縣區和其他省)、登記分類、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果、確診結果、既往抗結核治療史及停止治療原因]，并將導出的相關信息進行整理，對患者的職業、登記分類、年齡和停止治療原因進行分類合并，并對其進行賦值。

3.資料分析：將整理后的數據導入SPSS 17.0軟件中做進一步統計學分析，采用描述性分析MDR-TB患者的社會學、臨床學特征及治療轉歸情況；單因素分析不同轉歸結果中變量間差異是否存在統計學意義(檢驗水準為0.05，即P<0.05為差異有統計學意義)；采用非條件logistic逐步回歸分析方法篩選MDR-TB患者治療轉歸的影響因素，入選檢驗水準為0.10，剔除檢驗水準為0.15。

結 果

一、MDR-TB患者特征及治療轉歸情況

2012—2014年福建省共確診并登記耐藥結核病患者262例，包括MDR-TB患者242例及XDR-TB患者20例。242例MDR-TB患者中最小年齡18歲，最大81歲，其中30～60歲的患者占69.8%(169/242)，平均年齡(44.2±13.5)歲；其中有5例為少數民族患者；191例男性患者(78.9%),職業為農民工的患者占57.9%(140/242)；戶籍不在居住縣(區)的患者占42.1%(102/242)。除耐異煙肼和利福平外，對其余4種藥的耐藥率高低依次為鏈霉素[Sm, 60.7%(142/234)]、乙胺丁醇[EMB, 38.3%(88/230)]、氧氟沙星[Ofx, 30.7%(74/241)]和卡那霉素[Km, 4.6%(11/238)]；在各種耐藥組合中同時耐異煙肼、利福平和鏈霉素者最多，為58例(24.0%)；其次為同時只耐異煙肼和利福平者，為52例(21.5%)。

242例MDR-TB患者中，僅進行治療者為156例(64.5%)，治療成功90例(包括治愈和完成療程)，治療成功率為57.7%。156例患者平均年齡(42.4±13.3)歲，其他社會學特征見表1。

二、影響MDR-TB患者治療轉歸的單因素分析

單因素分析結果顯示，156例MDR-TB患者的治療轉歸情況在登記分類、年齡、職業、氧氟沙星藥敏試驗結果及既往抗結核藥物治療史差異均有統計學意義(P值均<0.05)；在未治療成功的MDR-TB患者中，年齡≥55歲、職業為農民工、對氧氟沙星耐藥、復治患者及使用過一二線藥物的比率與治療成功的患者比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，詳見表1、2。

表1 156例不同社會學特征MDR-TB患者的治療轉歸情況

注a：“其他”包括商業、教師、學生、干部、離退人員、海關、離退休人員、工作不詳。b：“戶籍(現詳細地址類型)”本地為本縣區，外地包括其他省、本省其他地市以及本市其他縣區

表2 156例不同臨床特征MDR-TB患者的治療轉歸情況

注a：“初治患者”包括新患者，2、3個月末涂陽及初治失敗患者；“復治患者”包括復發、返回及復治失敗患者；“其他”包括既往治療史不詳的涂陽患者、既往進行過肺外結核治療的患者，及MDR-TB治療失敗患者等。b:部分患者無4種藥物的藥敏試驗結果

表3 變量賦值及共線性診斷結果

注a: “其他”包括商業、教師、學生、干部、離退人員、海關、離退休人員、工作不詳；b: “其他”包括既往治療史不詳的涂陽患者、既往進行過肺外結核治療的患者及MDR-TB治療失敗的患者等

表4 156例MDR-TB患者治療轉歸影響因素的logistic回歸分析

三、影響MDR-TB患者治療轉歸的多因素logistic 分析

以MDR-TB患者治療轉歸結果為因變量，以單因素分析結果篩選出的變量作為自變量行多因素logistic回歸分析；將分析所需的變量賦值，并采用容差和方差擴大因子行共線性診斷，當容差<0.1或方差擴大因子>10，可以認為存在多重共線性，各變量間不存在共線性關系(表3)。

logistic回歸分析結果顯示年齡、職業、登記分類，以及氧氟沙星藥敏結果對MDR-TB患者的治療轉歸結果有影響，年齡≥55歲、職業為農民工、耐氧氟沙星是MDR-TB治療成功的危險因素，對治療轉歸結果影響大小依次是登記分類、氧氟沙星藥敏結果、職業和年齡(表4)。

討 論

2012—2014年福建省登記的MDR-TB患者主要以男性、中青年和農民工為主，這與福建省肺結核患者的流行特征相符[8]，可能與這些人群工作強度較大、經濟條件差及有抽煙、喝酒等不良嗜好有關[9]，這些人群既是普通肺結核防治工作重點，同時也是MDR-TB防治的工作重點。

242例MDR-TB患者雖然對鏈霉素、乙胺丁醇以及卡那霉素的耐藥率低于2007—2008年全國耐藥基線調查結果(72.6%、55.4%、12.5%)[10]，以及與2010—2011年福建省耐藥監測結果(62.0%、67.1%、10.1%)[11]相比已經有所降低，但鏈霉素、乙胺丁醇耐藥率仍處于高水平，尤其是鏈霉素；另外本次分析中發現氧氟沙星的耐藥率要高于全國耐藥基線調查結果(27.4%)及福建省耐藥監測結果(25.8%)，這可能與氧氟沙星作為革蘭陰性菌的抗生素，在臨床上持續廣泛應用有關。因此，為福建省MDR-TB患者選擇治療方案時，鏈霉素應盡量避免使用，另慎用乙胺丁醇與氧氟沙星。

本研究中242例MDR-TB患者納入治療率為64.5%，雖然比全國平均納入治療率(60.5%)高[3]，但仍有部分患者未納入治療。以往認為復治、并發糖尿病與不規律用藥是MDR-TB產生的主要危險因素[12]，但最新研究發現MDR-TB傳播才是造成MDR-TB流行的主要因素[13]，而未納入治療的患者在MDR-TB傳播過程中起到主要傳染源的作用，因此采取相應措施提高納入治療率和治療成功率，可降低MDR-TB的傳播和流行。

文獻報道的MDR-TB患者治療成功率范圍很寬，從低至21%到高至77%。本研究中納入治療的156例患者治療成功率為57.7%，較杜建等[14]分析的標準方案治療成功率高(52.0%)，但較Kibret 等[15]Meta分析的耐多藥結核病平均治療成功率低(63.5%)，處于中等水平，可見存在較多影響MDR-TB患者治療成功的因素存在。

本次研究納入了性別、年齡、戶籍、職業、既往抗結核治療史、登記分類及鏈霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星和卡那霉素的藥敏試驗結果共10個因素，通過卡方檢驗和logistic回歸分析發現，年齡≥55歲、職業為農民工、登記分類為復治(復發、返回及復治失敗)及耐氧氟沙星等4個因素是MDR-TB治療成功的危險因素。雖然本研究分析既往抗結核治療史不是MDR-TB患者治療轉歸的危險因素，但有研究表明既往抗結核治療史是MDR-TB患者2個月末痰菌陰轉的危險因素[16]，因此對于有既往抗結核治療史的患者仍需引起重視，需及時監測其痰菌陰轉情況。年齡大同樣也是影響涂陽肺結核治療成功的危險因素[9]，這可能與年齡大者各種臟器功能退化，免疫力下降及并發癥增多等有關。職業是MDR-TB治療轉歸的影響因素，這與其他文獻報道一致，但不同的是本研究中職業為農民工是MDR-TB治療成功的危險因素而不是保護因素[17]，這可能與其相對文化和經濟程度較低，而MDR-TB治療時間長，治療費用高，不良反應多，易因為治療依從性較差導致治療中斷而影響療效。氧氟沙星作為氟喹諾酮類藥物的一種，是MDR-TB治療二線核心藥物之一；而氟喹諾酮類藥物母體結構相似，存在不完全交叉耐藥[18]，因此對氧氟沙星耐藥會降低對MDR-TB治療成功率。登記分類為復發、返回和復治失敗的患者治療成功率低，可能與其本身存在病情復雜以及依從性差等特點有關。建議福建省在制訂與實施MDR-TB防治規劃中，應注意重視對年齡≥55歲、職業為農民工及登記分類為復發、返回和復治失敗的MDR-TB患者的健康教育，提高他們對MDR-TB防治的認識，減少其不良嗜好，增加營養支持，提高患者的依從性；加強療效觀察及重視氧氟沙星藥敏試驗結果，及時調整方案，從而提高患者的治療成功率。另外，本研究資料屬于回顧性資料，納入的分析因素僅從《結核病專報系統》中獲得，存在不夠全面的問題，如地理、經濟、文化、認知態度等因素的影響情況，還需進一步收集數據進行深入研究。

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Analysisoncharactersof242patientswithmultidrug-resistanttuberculosisandthefactorsinfluencingtheirtreatmentoutcomes

ZHOUYin-fa,ZHANGShan-ying,LIUZhen-ni,LINYong-ming,LINShu-fang.

TheDepartmentofTuberculosisPreventionandControl，FujianCenterforDiseaseControlandPrevention,Fuzhou350001,China

Correspondingauthor:LINShu-fang,Email:zqszl@163.com

ObjectiveTo understand the characters and treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in Fujian Province, and to explore the influencing factors on treatment outcomes.MethodsThe information of 242 patients with MDR-TB, who had been reported in the National TB Recording and Reporting System in Fujian Province from Jan. 1st, 2012 to Dec. 31th, 2014, was exported. The social and clinical characteris-tics, as well as the treatment outcomes of those MDR-TB patients were descriptively analyzed. The influencing factors on the treatment outcomes of the patients were analyzed by using the univariate and multivariate logistic regression methods.ResultsAmong 242 MDR-TB patients who were involved in this research, their average age was 44.2±13.5; 78.9% (191/242) of them were male and 57.9% (140/242) of them were farmers. Except for isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) resistance, the drug resistant rate to streptomycin (Sm), ethambutol (EMB), ofloxacin (Ofx) and kanamycin (Km) was 60.7% (142/234), 38.3% (88/230), 30.7% (74/241) and 4.6% (11/238) respectively. There were only 156 patients (64.5%)

treatment and the treatment success rate was 57.7% (90/156). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk factors on treatment outcomes of 156 MDR-TB patients included: age more than 55 years old (OR=2.55, 95%CI=1.06-6.11), registration category with relapse, return after interruption and retreatment failure (OR=3.49, 95%CI=1.51-8.07), farmer (OR=0.45, 95%CI=0.26-0.78) and ofloxacin resistance (OR=0.35, 95%CI=0.16-0.78).ConclusionMost of MDR-TB patients are male, young or middle-aged farmers; the Sm resistant rate is high. In order to increase the successful treatment, it’s necessary to strengthen health education and treatment monitoring to the patients with the risk factors, such as age more than 55 years old, farmer, retreatment (relapse, return after interruption and retreatment failure) etc, their treatment regimens should also be adjusted whenever necessary.

Tuberculosis, multidrug-resistance; Disease characters; Treatment outcome; Factor analysis, statistics

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.013

福建省醫學創新課題基金(2015-CXB-10)

350001 福州，福建省疾病預防控制中心結核病防治科

林淑芳，Email：zqszl@163.com

2017-04-14)

(本文編輯：范永德)