阿爾茨海默病早期危險因子的評估分析*

李佳承 黃嘉誠 朱燕飛 周 瀾 羅萬春

重慶市自然科學基金(CSTC2013jcyjA10041)

1.中國人民解放軍第三軍醫大學學員旅五營(400038)

2.中國人民解放軍第三軍醫大學生物醫學工程系生物醫學材料學教研室

3.中國人民解放軍第三軍醫大學數學與生物數學教研室

△通信作者：羅萬春，E-mail：wanchunluo@163.com

阿爾茨海默病早期危險因子的評估分析*

李佳承1黃嘉誠1朱燕飛1周 瀾2羅萬春3△

目的篩選阿爾茨海默病(AD)早期風險因子,通過二分類logistic回歸和ROC曲線分析建立統計學診斷模型,進行診斷學評價。方法根據早期診斷和24個月診斷比較結果,將52例基線診斷正常(HC)的患者分為HC未進展組(HCnc)45例、HC進展組(HCc)7例;將93例基線診斷輕度認知功能障礙(MCI)的患者分為未進展組(MCInc)50例、MCI進展組(MCIc)43例。分別對HCnc組和HCc組、MCInc組和MCIc組進行差異性檢驗篩選風險因子,并構建二分類logistic回歸診斷模型。結果經差異性檢驗分析,HCnc組和HCc組中β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)、右側海馬體積(R-hippo)、后扣帶回皮質灰度(PCING)具有顯著性差異(P<0.05),經二分類logistic回歸分析得到統計學診斷模型,模型對HCc的預測準確率為42.9%,HCnc的預測準確率為97.8%,總體預測準確率為90.4%,ROC曲線分析得到Aβ1-42、R-hippo、PCING以及曲線下面積(AUC)分別為0.722、0.756、0.879、0.930;MCInc組和MCIc組中MMSE得分、AD認知行為評分(ADAS-cog)、R-hippo、頂葉皮質灰度(PRT)以及PCING具有顯著性差異(P<0.05),經二分類logistic回歸分析得到統計學診斷模型,模型對MCIc的預測準確率為65.1%,MCInc的預測準確率為74.0%,總體預測準確率為69.9%,ROC曲線分析得到MMSE、ADAS-cog、R-hippo、PRT、PCING以及模型AUC分別為0.623、0.652、0.618、0.629、0.661、0.694。結論應用二分類logistic回歸建立的統計學診斷模型能有效地對AD早期風險進行評估。

二分類logistic 阿爾茨海默病 輕度認知功能障礙 ROC曲線分析 約登指數

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是目前最常見的一種老年癡呆,是發生在老年期及老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的一種中樞神經系統退行性病變。臨床上主要表現為記憶障礙、失語、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等[1-2]。

隨著對AD的深入研究,研究發現AD患者出現近期記憶下降甚至缺失之前,大腦結構和功能就已經出現了改變,也被稱作認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)[3-4]。MCI是指個體在對家人、朋友、他人的認知能力上有輕微的,但可以檢測到的改變。AD患者病程進展一般由正常人(health control,HC)進展為MCI,再進展到AD,當然也有部分患者直接從HC進展為AD。據2009年美國的一項回顧性調查顯示,有記憶下降癥狀的MCI患者比無該癥狀的MCI個體更容易發展成為AD或者其他類型的癡呆[5-7]。這對臨床醫生如何篩選關鍵危險因素,進一步判斷HC或者MCI患者進展為AD的風險提出很大挑戰。余紅梅等根據Markov模型研究多因素、多指標情況下MCI轉化為AD的風險研究,指出模型在AD疾病進程中是具有一定診斷意義的[8-9]。

二分類logistic回歸分析是一種廣義的線性回歸分析模型,常用于疾病自動診斷、探討引發疾病的危險因素并根據危險因素預測疾病發生的概率等,而且結果準確穩定[10-11]。因此本研究擬通過logistic回歸和ROC曲線分析,尋找HC和MCI患者病情進展的危險因素,建立有效的風險預測模型,旨在有效控制危險因素并延緩病情進展速度,提高病人的生活質量。

資料與方法

1.臨床資料

所用數據來自美國阿爾茨海默病影像中心(Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI,https://ida.loni.ucla.edu/login.jsp)。數據共有145例樣本,其中臨床指標包括患者ID號、一般情況、血生化學檢查、影像學檢查、基線臨床診斷以及隨訪24個月后臨床診斷等共計26項指標。根據每名患者基線臨床診斷可分為HC組52例,MCI組93例。根據每名患者基線臨床診斷和隨訪24個月診斷結果是否有差異,將HC組分為未進展組(HC not converted to MCI or AD,HCnc)45例、HC進展組(HC converted to MCI or AD,HCc)7例;將MCI組分為未進展組(MCI not converted to AD,MCInc)50例、MCI進展組(MCI converted to AD,MCIc)43例。

2.方法

(1)差異性檢驗篩選判別指標

分別對HCnc組和HCc組、MCInc組和MCIc組中的臨床指標進行差異性檢驗,并以P<0.05作為判別閾值,進行指標篩選。其中對于連續型變量,采用獨立樣本t檢驗的方法進行均值比較;對于離散型變量,采用χ2檢驗進行差異性比較,選擇差異有統計學意義的指標。

(2)建立統計學診斷模型

根據差異性檢驗篩選出來的敏感指標,通過二分類logistic回歸分析,建立統計學診斷模型,并得出計算預測值(Pre)公式。為檢驗本研究所構建的二分類logistic回歸模型的預測效果,對HCnc組和HCc組、MCInc組和MCIc組中各差異性指標及Pre值進行ROC曲線分析。

3.統計學處理

應用Excel 2013記錄整理病例各項資料;運用SPSS 19.0軟件進行統計學分析,α=0.05為統計閾值;以獨立樣本t檢驗、χ2檢驗分析兩組間結果差異,應用二分類logistic回歸聯合有意義的診斷項目,建立統計學診斷模型,計算Pre值公式,并對各特異性指標以及Pre值進行ROC曲線分析,對有意義的診斷指標探尋合適的診斷閾值,進行診斷學評價。

結 果

1.健康組早期危險因子評估分析

(1)健康組篩選指標的統計學描述

對每項指標進行差異性檢驗,根據顯著性差異指標P<0.05,HC組篩選出β-淀粉樣蛋白(Aβ1-42,x7)、右海馬體積比率(R-hippo,x12)、左右半腦后扣帶回皮質灰度平均值(PCING,x17)3項指標。表1給出了HC組樣本的全部指標均值、標準差和差異性檢驗結果。

表1 HCnc組和HCc組的樣本指標值

(2)健康組的預測值公式

根據差異性檢驗篩選得到的3項指標,運用二分類logistic回歸,建立統計學診斷模型。表2給出了構建HC組二分類logistic回歸統計學診斷模型的統計參數。

表2 HC組診斷指標Pre值公式參數

得出HC組二分類logistic回歸統計學診斷模型的Pre值公式為:

z=35.222-0.017x7-0.798x12-29.316x17

從上式中可以看出,HC組樣本病情進展的概率與Aβ1-42、R-hippo、PCING三個指標呈正相關。Pre值公式對HCc的預測準確率為42.9%,HCnc的預測準確率為97.8%,總體預測準確率為90.4%。

2.輕度認知功能障礙組早期危險因子評估分析

(1)輕度認知功能障礙組篩選指標的統計學描述

對每項指標進行差異性檢驗,根據顯著性差異指標P<0.05,MCI組篩選出基線簡易智力狀況檢查量表得分(MMSE,x4)、阿爾茨海默病認知行為評分(ADAS-cog,x9)、R-hippo(x12)、左右半腦頂葉皮質灰度平均值(PRT,x13)、PCING(x17)5項指標。表3給出了MCI組樣本全部指標的均值、標準差和差異性檢驗結果。

表3 MCInc組和MCIc組的樣本指標值

(2)輕度認知功能障礙組預測值公式

根據差異性檢驗篩選得到的5項指標,運用二分類logistic回歸,建立統計學診斷模型。表4給出了構建MCI組二分類logistic回歸統計學診斷模型的統計參數。

表4 MCI組診斷指標Pre值公式參數

注:x4為MMSE;x9ADAS-cog;x12為R-hippo;x13為PRT;x17為PCING。

得出MCI組二分類logistic回歸統計學診斷模型的Pre值公式為:

從上式中可以看出,MCI組樣本病情進展的概率與MMSE、R-hippo、PRT、PCING四個指標呈正相關,與ADAS-cog呈負相關。Pre值對MCIc的預測準確率為65.1%,MCInc的預測準確率為74.0%,總體預

測準確率為69.9%。

3.ROC曲線分析

綜合HC組和MCI組的指標篩選結果,以及研究通過建立統計學回歸模型得到的綜合指標Pre值的診斷評估效果,本研究選用ROC曲線、曲線下面積(area under the curve,AUC)、約登指數(Youden Index,YI)作為評價指標,驗證Pre值在HC組和MCI組中的診斷價值。

(1)健康組ROC曲線分析

對HC組3項診斷指標及Pre值作ROC曲線分析,可知HC-Pre值的AUC明顯高于其他3項指標,說明本文提出的對于HC組早期評估指標的統計學模型較任意單一風險指標的評估效果更好。圖1給出了HC組3項診斷指標及Pre值的ROC曲線,表5給出了HC組3項診斷指標和Pre值的ROC曲線下面積。

根據ROC曲線分析結果,選取最大約登指數(YI)時的分界值為診斷閾值,表6給出了HC組YI最大時的診斷學評價參數,其中:Aβ1-42、R-hippo、PCING以及HC-Pre值的診斷閾值分別為236.500μg、6.822、1.015和0.910。

(2)輕度認知功能障礙組ROC曲線分析

對MCI組5項診斷指標及Pre值作ROC曲線分析,可知MCI-Pre值的AUC高于其他5項指標,說明本文提出的對于MCI組早期評估指標的統計學模型較任意單一風險指標的評估效果更好,但值得注意的是MCI-Pre值的AUC與其他各單一指標AUC的差異并不顯著。圖2給出了MCI組5項診斷指標及Pre值的ROC曲線,表7給出了MCI組5項診斷指標和Pre值的ROC曲線下面積。

圖1 HC組診斷指標和Pre值ROC曲線

表5 HC組診斷指標和Pre值ROC曲線下面積

表6 HC組Youden Index最大時的診斷閾值和診斷評價

圖2 MCI組診斷指標和Pre值ROC曲線

表7 MCI組診斷指標和Pre值ROC曲線下面積

根據ROC曲線分析結果,選取最大YI時的分界值為診斷閾值,表8給出了MCI組YI最大時的診斷學評價參數,其中，MMSE、ADAS-cog、R-hippo、PRT、PCING以及MCI-Pre值的診斷閾值分別為25.500分、9.835分、5.636、1.005、1.049和0.908。

討 論

AD是目前最常見的一種老年癡呆,是發生在老年期及老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的一種中樞神經系統退行性病變[1]。本文旨在通過二分類logistic回歸以及ROC曲線分析,構建阿爾茨海默病早期風險因子評估模型。

表8 MCI組Youden Index最大時的診斷閾值和診斷評價

根據本研究得到結果,HC組樣本病情進展的概率與Aβ1-42、R-hippo、PCING三個指標呈正相關;MCI組樣本病情進展的概率與MMSE、R-hippo、PRT、PCING四個指標呈正相關,與ADAS-cog呈負相關。

R-hippo與PCING是HC組和MCI組的風險評估模型中共有的兩個指標,提示右側海馬體積與后扣帶回皮質厚度在AD的早期風險評估具有重要價值。有研究發現,輕度的AD患者的海馬體積每年萎縮3%～5%,MRI中提示海馬體積萎縮也被認為是對診斷AD具有診斷價值的重要指標[12],有研究表明雙側海馬體積的變化對診斷AD的敏感度高達100%,特異度達78.6%[13]。同樣地,后扣帶回被認為是AD病程中最早出現代謝降低的區域[14],而后扣帶回的萎縮往往可以預測MCI已經向AD轉化[15-16]。因此,在阿爾茨海默病患者的病程進展中,右側海馬體積以及后扣帶回皮質均有不同程度的萎縮現象發生,根據本研究數據也可發現,HCc組、MCIc組的R-hippo與PCING數據明顯低于HCnc組、MCInc組的相應數據。因此HC組與MCI組的病情進展均與R-hippo、PCING呈正相關。

Aβ1-42是一種存在于AD患者腦組織中的淀粉樣蛋白,已明確證實其與AD的發病機制密切相關[17]。然而,腦組織中Aβ蛋白的沉積并非AD患者特異性的病理學改變,在血管性癡呆、Lewy小體癡呆,進行性核上性麻痹以及額葉癡呆患者中也可見Aβ蛋白沉積[18]。同樣地,本文的研究表明,Aβ1-42在健康人群中的篩選價值明顯高于在MCI患者中的篩選價值,并且HC組樣本病情進展的概率與Aβ1-42呈正相關,并且腦組織中Aβ1-42顯著增高的人群屬AD高風險人群,需更加注意。

MMSE是Folstein在1975年編制的適用于老年認知功能障礙的一種篩查工具[19],是目前最具影響的認知缺損篩選工具之一,并以此作為臨床初步篩選的依據之一;ADAS-cog也是目前應用較廣泛的AD認知功能評價工具之一,該量表由Rosen和Mohs編制,其中文版由王華麗等完成,該量表的診斷功能較為肯定,但ADAS-cog容易受到受試者教育程度的影響[20-21]。MMSE與ADAS-cog都是根據患者問卷得分而進行評別,但其評價方式完全相反,MMSE得分越高者表示認知功能越良好,ADAS-cog得分越高者表示認知功能和記憶功能越差。頂葉皮質在AD早期風險的評估價值在高晶等的研究中有所提及,提示頂葉和后部顳頂區及外側顳葉低代謝均早于內側顳葉。因此,MCI組樣本病情進展的概率與MMSE、PRT呈正相關,與ADAS-cog呈負相關。

根據本課題組前期研究成果[22-24],本研究提出的AD早期風險評估的統計學模型從HC組的3個風險指標以及MCI組的5個風險指標,分別得到了HC-Pre值、MCI-Pre值的計算公式。從ROC曲線分析以及YI最大時診斷閾值分析,得出HC-Pre值、MCI-Pre值的評估價值明顯高于同組中任意單一指標,證明本研究提出的風險評估模型的評價效果優于上述指標。針對AD病情進展早期的兩個重要階段(健康人、輕度認知功能障礙),本文提出的風險指標可作為臨床醫師在患者預后風險評估時的重要依據,以方便盡早給予早期干預,進一步阻遏病情進展;另一方面,對于上述指標達到診斷閾值的高危險性患者而言,應提高自身防護意識,盡早采取防范措施。

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(責任編輯：張 悅)