厄貝沙坦延緩高血壓合并糖尿病腎病患者腎病的進展

譚昭，李文歌

（中日友好醫院腎內科，北京 100029）

厄貝沙坦延緩高血壓合并糖尿病腎病患者腎病的進展

譚昭，李文歌

（中日友好醫院腎內科，北京 100029）

目的本研究旨在評估厄貝沙坦在治療高血壓（HBP）合并糖尿病腎病（DN）患者中對腎病進展的延緩作用。方法本研究為單中心、隨機、平行對照臨床試驗，共納入180例HBP合并DN患者。患者按照區組隨機方式1∶1分配至厄貝沙坦組和氨氯地平組。結果治療12個月后，厄貝沙坦組估算腎小球濾過率（eGFR）下降值低于氨氯地平組（P = 0.026）。CKD Ⅰ～Ⅱ期患者中，厄貝沙坦組eGFR下降值低于氨氯地平組（P = 0.038），在CKD Ⅲ期患者中結果類似（P = 0.042）。12個月時厄貝沙坦組24 h蛋白尿降低水平顯著高于氨氯地平組（P ＜ 0.001），2組間DBP （P = 0.534）和SBP （P = 0.386）下降值無統計學差異。結論厄貝沙坦治療HBP合并DN患者，可以一定程度延緩患者的腎病進展。

厄貝沙坦； 氨氯地平； 高血壓； 糖尿病腎病； 估算腎小球濾過率

網絡出版時間：

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）及 高血壓（high blood pressure，HBP）是常見的糖尿病并發癥［1］，近年來HBP合并慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）的發病率逐漸升高，發展至終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）時，患者的預后極差［2-4］。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB），其對HBP合并DN患者的降壓作用已在近年來的研究中得到證實［5-6］。然而，關于厄貝沙坦延緩HBP合并DN患者腎病進展作用的研究尚少。本研究旨在評估厄貝沙坦延緩HBP合并DN患者腎病進展的作用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2014年2月至2015年7月于中日友好醫院腎內科就診的180例HBP合并DN患者。入組標準：（1）年齡＞18周歲；（2）診斷為Ⅱ型糖尿病合并腎炎；（3）合并HBP；（4）估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＞15 mL·min-1·1.73 m-2。排除標準：（1） Ⅰ型糖尿病；（2）合并其他腎臟疾病或有腎臟移植史；（3）嚴重肝功能異常；（4）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；（5）認知功能障礙、不能理解或難以依從方案的患者。所有患者入組前要求停用ARBs、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑10 d，期間采用其他方式控制HBP。所有患者均簽署了紙質版知情同意書，本研究獲得中日友好醫院倫理委員會同意和批準。

1.2 研究設計

本研究為單中心、隨機、平行對照臨床試驗，所有患者按照區組隨機方式，1∶ 1平衡分配至厄貝沙坦治療組和氨氯地平治療組。厄貝沙坦治療組的用藥劑量為150～300 mg/d，氨氯地平治療組的用藥劑量為5～10 mg/d，2組藥物均為口服，并持續治療12個月，根據治療目標達成調整用藥。治療目標為收縮壓（systolic blood pressure，SBP） ＜135 mmHg或較入組前下降超過10 mmHg，同時舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）＜85 mmHg。

1.3 評估指標和隨訪

主要評估指標為治療12個月后，eGFR相對于基線期的改變值。eGFR計算采用慢性腎臟病流行病合作工作組（CKD-EPI）方程，即eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）男=141 ×（Scr/0.9）α× 0.993年齡；eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）女=141×（Scr/0.7）α× 0.993年齡×1.018。男性且Scr≤0.9 mg/dL，則α= -0.411，男性且Scr＞0.9 mg/dL，則α= -1.029；女性且Scr≤0.7 mg/dL，則α= -0.329，女性且Scr＞0.7 mg/dL，則α= -1.029。次要評估指標為治療12個月后，24 h尿蛋白、SBP、DBP相對于基線期的改變值。患者共隨訪12個月，于第0、1、2、3、6、9、12個月進行隨訪。

1.4 統計學分析

采用SPSS 21.0進行統計分析。數據以x-±s、中位值（25～75分位值）或頻數（百分比）表示。組間連續變量比較采用 t 檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法組內前后連續變量比較采用配對t檢驗。本研究采用意向性分析人群（intention-to-treat，ITT）進行分析。P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究流程

研究共納入253例患者進行篩選，其中73例患者因符合排除標準（14例）、拒絕簽署知情同意書（54例）和其他原因（5例）排除入組。剩余180例患者入組，并按照區組隨機的方法分為厄貝沙坦治療組（n = 90）和氨氯地平治療組（n = 90）。厄貝沙坦治療組中，11例（12%）患者退出（4例患者出現不良反應4例患者意愿退出，3例患者因難以控制HBP而退出），最終79例（88%）患者完成整個研究。而氨氯地平組中，12例（13%）患者退出（5例患者出現不良反應，2例患者意愿退出，4例因難以控制HBP而退出，1例患者死亡）。

2.2 患者基線期信息

2組患者性別、年齡、eGFR水平及其他人口學、臨床以及病理、生化信息等相比，差異均無統計學意義（P ＞ 0.05），見表1。

2.3 主要評估結果

治療12個月后，厄貝沙坦組患者eGFR由基 線 期 的（50.1±19.5） mL·min-1·1.73 m-2降 至（43.7±17.3） mL·min-1·1.73 m-2，下降值為（6.4±5.2）mL·min-1·1.73 m-2；而 氨 氯 地 平 組 患 者eGFR由基 線 期 的（49.3±18.9） mL·min-1·1.73 m-2降 至（40.8±17.1） mL·min-1·1.73 m-2，下降值為（8.5±7.2）mL·min-1·1.73 m-2。厄貝沙坦組患者eGFR的下降值顯著低于氨氯地平組（P = 0.026），提示厄貝沙坦可以延緩eGFR的下降。

按照基線期CKD分期進一步進行亞組分析，結果表明，基線期為CKDⅠ～Ⅱ期的患者治療12個月后，厄貝沙坦組（n = 19）患者eGFR降低值低于氨氯地平組（n = 17），分別為（7.1±4.7） mL·min-1·1.73 m-2和（11.9±8.1） mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.038）。基 線期為CKDⅢ期的患者，厄貝沙坦組（n = 55）治療12個月后的eGFR降低值同樣低于氨氯地平組（n = 58），分別為 （6.3±4.2） mL·min-1·1.73 m-2和 （8.1±5.3）mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.042）。而 對于 基 線 期為CKDⅣ期的患者，厄貝沙坦組（n = 16） 治療12個月后的eGFR改變值相對于氨氯地平組（n = 15）較低，分 別 為（5.9±4.3） mL·min-1·1.73 m-2和（6.2±4.8）mL·min-1·1.73 m-2（P = 0.856）。然而，組間差異無統計學意義（P = 0.856）。

表1 厄貝沙坦與氨氯地平治療組患者基線期信息Tab.1 Baseline characteristics of patients in irbesartan and amlodipine groups

2.4 次要評估結果

治療12個月后，厄貝沙坦組患者24 h尿蛋白由基線期的（2.8±1.7） g降至（1.7±1.2） g，而氨氯地平組患者24 h尿蛋白由基線期的（3.0±1.9） g 降至（2.6±1.9） g，厄貝沙坦組患者24 h尿蛋白相對于氨氯地平組顯著降低［（1.1±0.8） g vs （0.4±0.6） g，P ＜0.001）］。治療12個月后，患者SBP和DBP水平均呈下降趨勢，并且厄貝沙坦與氨氯地平對患者的降壓效果無統計學差異。厄貝沙坦組患者的SBP水平由基線期的（154±17） mmHg下降至（135±15） mmHg，而氨氯地平組患者SBP水平由基線期的（157±18）mmHg 下降至（137±17） mmHg。2組患者SBP下降值分別為（19±11） mmHg和（20±14） mmHg，組間差異無統計學意義（P = 0.386）。

治療12個月后，2組患者DBP降低的差值無統計學差異，分別為（9±6） mmHg和（10±7） mmHg （P =0.534）。厄貝沙坦組患者DBP由（90±12） mmHg 降至（81±13） mmHg，而氨氯地平組由（92±12） mmHg降至（82±11） mmHg。

3 討論

研究［7］表明，DN的發病與腎臟血流動力學異常、高血糖、HBP以及血管活性物質的代謝異常有關。厄貝沙坦通過特異性阻斷血管緊張素Ⅱ與Ang轉換酶受體的結合，抑制血管收縮，抑制醛固酮的釋放并降低血鉀水平，從而發揮降低血壓的作用［8］。有研究［9］表明，厄貝沙坦可通過抑制NF-κB 核因子受體激活蛋白配體-核因子NF-κB 激活蛋白- NF-κB （receptor activator of NF-κB ligand- receptor activator of NF-κB- NF-κB，RANKL-RANK-NF-κB）通道減輕DN小鼠嚴重的代謝異常、腎功能紊亂、腎足細胞損傷以及升高的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平，從而達到緩解DN以及保護腎臟功能的作用。另一項研究［10］結果顯示，厄貝沙坦可通過降低血脂水平和降壓作用，保護DN小鼠的腎臟功能。對于患有代謝綜合征的患者，厄貝沙坦單獨使用或聯用硫辛酸均可以減少炎癥因子的釋放，起到保護血管的作用［11］。而對于2型糖尿病患者，有研究［12］顯示，厄貝沙坦對于患者體內高血糖以及高甘油三酯血癥引起的內皮細胞功能紊亂以及炎癥反應具有減緩的作用，從而改善血管內皮細胞功能。同樣，對于合并有尿微量白蛋白的2型糖尿病患者，有研究［13］顯示厄貝沙坦可以減少慢性炎癥反應，并且可能通過此機制降低這類患者發生微血管以及大血管病變的風險。

本研究顯示，厄貝沙坦治療的DN患者eGFR降低值顯著低于氨氯地平治療組，盡管二者的降壓作用無統計學差異，但厄貝沙坦降低患者蛋白尿的作用在本研究中優于氨氯地平，在一些相關研究［14-16］中，厄貝沙坦同樣顯示出了延緩腎病進展以及對于腎功能較好的保護作用。厄貝沙坦降低eGFR的速率以及差值與氨氯地平和安慰劑相比均較低，顯示了相對于氨氯地平和安慰劑對于DN治療的安全及有效性，以及對于腎臟較好的保護功能［14］。在1項對DN患者長期隨訪（隨訪時間的中位數為2.9年）的研究［16］中，當患者血壓較快速地下降至120 mmHg后，厄貝沙坦顯示出了對于腎功能較好的保護作用。然而，本研究中，將患者根據CKD分期進行亞組分析后，對于CKDⅣ期的患者2組eGFR下降的差值則無統計學差異，這可能與患者年齡較大有關，處于CKDⅣ期時，其身體狀況的較小的變動即可引起eGFR較大的改變波動。

本研究存在以下不足之處：（1）研究未采用盲法，可能產生觀察者偏倚及受試者偏倚；（2）研究隨訪時間為12個月，相對較短，未能評估厄貝沙坦對于延緩腎病進展的長期作用；（3）樣本量相對較小。

綜上所述，本研究發現應用厄貝沙坦治療HBP合并DN患者，可以一定程度地延緩患者的腎病進展。

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（編輯 于 溪）

Effect of Irbesartan on Delaying Progression of Nephropathy in Patients with Concurrent Diabetic Nephropathy and Hypertension

TAN Zhao，LI Wenge

（Department of Nephrology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

ObjectiveTo evaluate the effect of irbesartan treatment on progression of nephropathy in patients with concurrent diabetic nephropathy （DN） and high blood pressure （HBP）.MethodsThis study enrolled 180 patients with DN and HBP in a single-center，randomized，parallel group clinical trial. All patients were randomized in a 1∶1 ratio to irbesartan and amlodipine groups，using a software-generated block randomization method.ResultsAfter 12 months of treatment，the estimated glomerular filtration rate （eGFR） in the irbesartan group was markedly lower than in the amlodipine group （P = 0.026）. When grouped according to the Chronic Kidney Disease（CKD） Epidemiology Collaboration equation，results showed that in stage 1-2 CKD and stage 3 CKD patients，reductions in eGFR in the irbesartan group were notably less than in the amlodipine group （P = 0.009 and P = 0.028，respectively）. At 12 months，the decrease in urinary protein excretion （g/24 h） in the irbesartan group was obviously greater than in the amlodipine group （P ＜ 0.001）；however，no difference in reduction of systolic and diastolic BP was found between groups （P = 0.534 and P = 0.386，respectively）.ConclusionIrbesartan can ameliorate the progression of nephropathy in patients with concurrent DN and HBP to some extent.

irbesartan；amlodipine； high blood pressure； diabetic nephropathy； estimated glomerular filtration rate

R587.1

A

0258-4646（2017）11-1024-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.11.014

譚昭（1963-），男，副主任醫師，碩士.

李文歌，E-mail：wenge_lee@126.com

2017-03-09