慢性腎臟病血瘀證研究進展

徐亞赟　王琛

摘要：血瘀作為慢性腎臟病發生發展的重要機制貫穿于該病始終，本文從慢性腎臟病血瘀證的形成（生化基礎、病理學基礎）、與感染及免疫炎癥的相關性、中醫治療等方面對其現代研究進展作一綜述，并指出從血瘀論治對臨床保護腎功能、延緩病情進展的重要性。

關鍵詞：慢性腎臟病；血瘀證；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.033

中圖分類號：R272.969.2 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）11-0128-04

Research Progress in Blood Stasis Syndrome of Chronic Kidney Diseases XU Ya-yun， WANG Chen （Nephrology Department， Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Abstract： Blood stasis， as an important mechanism in chronic kidney diseases， its occurrence and development are throughout the development of the diseases. This article reviewed modern research progress from the form the blood stasis syndrome of chronic kidney disease （biochemical basis， pathology basis）， correlation between infection and immune inflammation， and TCM therapy， and pointed out the significance of diagnosis and treatment from blood stasis for protecting kidney functions and postponing disease development.

Key words： chronic kidney diseases； blood stasis syndrome； review

血瘀既是各類慢性腎臟病導致的病理產物，也是加重腎臟損害的致病因素。血瘀可導致腎功能進行性損害，最終發展為腎衰竭。其典型的腎臟病理改變和許多血液流變學相關輔助檢查結果均證實了其存在。因此，及時發現和重視血瘀證，早期預防和治療血瘀證顯得尤為重要，且已在中醫腎病學科領域形成了共識，成為研究熱點之一。經過長期的探索和研究，慢性腎臟病血瘀證客觀化及臨床辨治研究均取得較多成果，針對血瘀證的各類中藥也逐漸應用于臨床，茲就慢性腎臟病血瘀證研究進展綜述如下。

1 傳統理論

慢性腎臟病的病機復雜，本虛標實為其基本病機，虛、瘀、濁、毒貫穿于疾病的始終，相互影響、相互促進、相互發展。瘀是血溢脈外后的瘀血留滯，

基金項目：國家自然科學基金（1573946）；上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃（ZY3-CCCX-2-1003）；上海市衛生和計劃生育委員會科研課題（201540199）

通訊作者：王琛，E-mail：chenwang8@hotmail.com

也有久病入絡血瘀之意。腎病日久，氣虛血弱，水濕內停，水病及血，脈絡凝滯而成瘀。而慢性腎臟病血瘀證的形成原因則包含了本虛和標實兩方面。

首先從本虛而言，腎虛是其形成的重要原因之一，腎虛與血瘀既在病理上相承，也在生理上相依，腎氣與血液是維持人體生息活動的基本物質與源泉，同時在疾病的演變過程中互推互動，互為因果。

腎虛有4類，分別為氣虛、陰虛、陽虛以及腎精不足（血虛）。既有腎性蟄藏，故其不宜耗泄，則有腎病多虛之說。《讀醫隨筆·承制生化論》曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀。”就腎陰虛而言，陰虛則火旺，火灼津液，血行黏滯；就腎陽不足而言，無力溫養血脈，寒凝脈滯瘀阻，如《素問》所言“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通”。就血虛而言，精與血同病同源，即腎精不足，血脈失養，以致血行遲緩而瘀阻。故腎虛為血瘀之本也。

其次就標實而論，痰濁、水濕、濕熱、外感時邪均可引起血瘀之證。所謂痰濁是指人體內津液運行障礙所變化而成的病理產物，在疾病所發生的過程中，痰濁血瘀互生互因互果，惡性推動。《醫貫》云：“痰也，血也，水也，一物也。”即所謂痰與瘀同病同源，故而同治。《素問·調經論篇》：“孫絡水溢則有留血。”病血與病水相通。水濕擾內，阻礙氣機，氣機不通則血不暢行，瘀血自生。更有濕邪為患，性黏膩，遏陽氣，則有氣滯血瘀。熱邪為難，壅氣機，以致氣郁血瘀。熱盛傷血，血稠黏滯則瘀，如《醫林改錯》所指“血受寒則凝結成塊，血受熱則煎熬成塊”。腎病日久正氣不足，易感外邪（風、寒、暑、濕、燥、火）。凡可致氣血運行不利者，均可引起瘀血內生。也有《證治準繩》曰：“飲食起居，一失其宜，皆能使血瘀滯不行，故百病由瘀血者多。”加之臨床上素有激素、免疫抑制劑溫燥之品，難免津血被灼致瘀，利尿劑的運用使血液高凝，易生瘀血等。

2 現代研究

2.1 生化基礎

隨著慢性腎臟病血瘀證越來越受到重視，近年來其臨床證候研究及微觀量化研究取得了較快進展。慢性腎臟病血瘀證與諸多生物學指標存在聯系。

研究表明，血糖、血脂、纖溶活性指標、血管活性因子、血液流變學指標可為糖腎血瘀證提供客觀化依據[1]。王麗萍等[2]從蛋白質水平探索免疫球蛋白（Ig）A腎病血瘀證血清的標志物，發現7個蛋白峰[質荷比為1092.71（低表達）、1972.32（低表達）、2687.74（低表達）、3196.19（高表達）、3249.02（高表達）、8567.20（高表達）、8713.48（高表達）]組成的證候決策模型能很好區分IgA腎病血瘀證，敏感性為92.85%，特異性為93.75%。血纖維蛋白原與2型糖尿病腎病患者血瘀證呈顯著相關性，可作為其相關實驗室指標[3]。劉尚建等[4]將116例糖尿病腎病（DN）患者分為血瘀證組和非血瘀證組，血瘀證組24 h尿蛋白定量（24 h-UP）大于非血瘀證組，差異有統計學意義，且呈負相關，提示血瘀證可能是導致DN患者尿蛋白增多的原因。IgA腎病患者血液高度凝滯、微循環功能障礙；血液流變異常，各項指標與血瘀程度有相關性，是本病病情進展的重要因素[5]。鄭健等[6]通過對190例原發性腎病綜合征（PNS）腎虛血瘀證患兒研究發現，血栓素B2、6-酮前列腺素1α等指標可作為反映小兒PNS腎虛血瘀證的指標，且該證型往往同時伴隨著IgG、三酰甘油（TG）、血清白蛋白（Alb）降低，總膽固醇（TC）、尿酸升高等特點。DN患者在陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛3種證型中同時兼有血瘀證者具有更高的尿蛋白排泄率（UAER）水平，且UAER與同型半胱氨酸（Hcy）的水平具有線性回歸關系，呈正相關[7]。而PNS血瘀證積分與TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白（Lp）（a）、載脂蛋白B（ApoB）-100、24 h-UP、纖維蛋白原（FIB）、ApoB、IgM呈正相關，具有線性回歸關系，與IgG、Alb呈負相關（P<0.05），并具有線性回歸關系（P<0.05），PNS的發生發展均與瘀血有關，瘀濁阻于腎絡是PNS的重要病機之一，TC、TG、LDL、Lp（a）、ApoB-100可能是PNS血瘀證產生的現代醫學基礎之一，可作為血瘀證辨證的參考指標[8-9]。

2.2 病理學基礎

慢性腎臟病血瘀證除具有臨床表現、生化實驗指標特征外，還具病理學基礎。臨床治療中應將中醫宏觀辨證腎臟病理的客觀指標密切結合，把中醫證型反映病情輕重與疾病本質的優勢體現出來，為臨床診治提供重要的線索。

研究表明，血瘀證與IgA腎病腎組織病理有一定相關性，血瘀是IgA腎病腎功能惡化的主要致病因素[10]。在94例IgA腎病患者中，血瘀證占61.7%，非血瘀證占38.3%，血瘀證者Lee's分級多見于Ⅲ～Ⅴ級，腎小球球性硬化、腎小管間質總積分、間質炎細胞浸潤、間質纖維化、腎小管萎縮和血管積分均顯著高于非血瘀證組，血瘀證組腎組織纖維蛋白原相關抗原（FRA）沉積程度強于非血瘀證組，提示腎組織FRA沉積可作為IgA腎病血瘀證微觀證候之一[11]。血瘀證與特發性膜性腎病病理分型之間也存在一定的聯系，Ⅰ期膜性腎病患者血瘀證占極少數，Ⅱ期血瘀證患者占大多數，Ⅰ～Ⅱ期血瘀證患者人數介于兩者之間[12]。此外，血瘀證也是慢性移植物腎病（CAN）的常見中醫證候之一，CAN血瘀證與其病理分級及患者的蛋白尿、高血壓、高血脂有密切關系，與無合并癥患者比較，CAN患者有合并蛋白尿或高血壓的血瘀證評分均較高，差異有統計學意義（P<0.05）[13]。血瘀證與IgA腎病HassⅣ級、腎小球球性硬化、腎小球節段性硬化/粘連、系膜增生、血管透明變性、多灶狀簡直炎性細胞浸潤、多灶狀間質纖維化及小管萎縮具有關聯性，在一定程度上可以反映IgA腎病靶器官病理損害程度、活動性與慢性病變及預后[14]。研究表明，慢性腎臟病中醫辨證證型與腎病病理有內在的相關性，而慢性腎小球疾病中醫辨證多數兼有血瘀證[15]。臨床觀察過程也表明，小兒過敏性紫癜性腎炎與血瘀證密切相關，瘀血的存在致使血尿反復難愈，因此臨床診療中應重視活血化瘀，寓止血于活血中[16]。盛梅笑等[17]研究發現，原發性系膜增生性腎炎瘀血證腎間質纖維化、腎小管萎縮積分高于非瘀血證組，認為以上病理積分可為臨床中醫辨證論治血瘀證提供參考。膜性腎病（MN）患者臨床中常并發血栓栓塞性疾病，靜脈栓塞的發生率可以高達40%，明顯高于其他腎小球疾病，也表明了中醫血瘀證與MN的密切關系[18]。魯振媛[19]研究發現，狼瘡性腎炎（LN）血瘀證積分與病程呈正向直線相關關系（r=0.676，P=0.000），提示活動期LN患者的血瘀證積分較緩解期高，差異有統計學意義（P<0.05）；活動期LN患者無活動組、活動組、重度活動組血瘀證積分由低到高排列，在病理類型的血瘀證積分上，LN患者血瘀證積分Ⅳ型較Ⅲ型、Ⅴ型高，LN患者血瘀證積分與腎活檢指數（BI）呈正相關（r=0.835，P=0.000），可以認為LN病程、BI、病理類型及臨床活動度可作為LN患者血瘀證積分的辨證參考指標，可指導LN血瘀證的治療，表明LN血瘀證有客觀病理基礎。

2.3 與感染及免疫炎癥的相關性

血瘀證的主要病理變化為血液微循環障礙，也包含了感染、炎癥、組織異常增生、免疫性疾患等多種病理生理系列改變[20]。感染是引起慢性腎臟病加重和復發的主要原因之一，血瘀證的臨床表現主要為患者的血流動力學改變、凝血功能障礙、缺血缺氧、循環障礙等，與感染因素互為因果，感染可為血瘀證的誘因，而血瘀證的形成可為感染的發生提供條件。免疫炎癥實質即為微炎癥，它由非病原微生物感染引起，主要表現為全身循環中炎性細胞因子、急性反應蛋白輕度持續升高，最終出現各種并發癥（動脈粥樣硬化、營養不良、貧血等）的非顯性炎癥狀態。在生化指標中免疫炎癥主要以C-反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）類細胞因子、血清白蛋白為敏感指標。有相關研究發現慢性腎功能衰竭（CRF）血瘀證患者的血清內皮素、IL-6水平與腎功能損害和血瘀證候呈正相關，血清一氧化氮水平與腎功能損害和血瘀證候呈負相關[21]。CRF血瘀證組與非血瘀證組經組間比較，前者比后者普遍存在微炎癥狀態，而Hcy、血管緊張素、CRP的含量能夠作為判斷CRF患者血瘀證存在與否的參考指標，為CRF血瘀證患者在存在微炎癥狀態的情況下使用活血化瘀療法提供了診療證據，而CRF血瘀證與腎功能損傷程度呈顯著相關，血瘀證可以和腎功能等指標一起作為評價患者的病情預后的證據[22]。CRF患者微炎癥狀態最常見的本虛證是氣陰兩虛證，最常見的標實證則是血瘀證，氣虛痰瘀為病機特點，脾腎氣虛為發病之本，痰瘀為病理產物，CRF患者微炎癥狀態普遍存在貧血、營養不良及心血管疾病等并發癥，并且與營養不良密切相關[23]。

隨著慢性腎臟病血瘀證逐漸受到重視，活血化瘀療法在腎病治療中也得到發展。許多單味中藥、中藥提取物、中藥復方等的臨床療效及作用機制通過動物及臨床試驗得到深入研究，其作用靶點可以是影響血瘀證的各種生化指標，也是防治感染和改善微炎癥的各類影響因子，最終達到活血化瘀、改善血瘀證、延緩腎病進展的目的。

丹參川芎嗪注射液在早期糖尿病腎病，可降低UAER、UACR、β2-MG水平，能明顯降低血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，提示丹參川芎嗪能降低炎性因子水平，減少尿蛋白，有腎臟保護作用[24]。丹參酮IIA能通過抑制磷酸脂酶A2來減輕炎癥，丹參酮能通過抑制炎癥細胞內的細胞因子達到抗炎癥的作用，丹參酮類化合物則具有抗炎活性，并能明顯抑制TNF-α、IL-1β、IL-8的表達[25-26]。川芎嗪能改善CRF血瘀證患者的血瘀癥狀和血液流變學指標，提高內生肌酐清除率，降低血肌酐和尿素氮，也可顯著降低CRF患者血沉、FiB、尿纖維蛋白（原）降解產物，具有良好的調節凝血-纖溶系統紊亂的作用[27]。川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，同時還能增加腎血流量，延緩腎衰，其作用機制可能與抑制炎癥反應有關，尤其是抑制炎癥相關分子一氧化氮合酶2、前列腺素內過氧化物合成酶2、IL-6、TNF、IL-1β及相關通路[28-29]。川芎嗪屬于非肽類內皮素受體拮抗劑，能阻斷腎小球系膜細胞，抑制其合成細胞外基質，同時具備抗炎、調節免疫、抗血小板活性等多種作用[30-31]。研究還發現，鬼箭羽、積雪草、六月雪等中藥都具有抑制腎病血瘀證患者的微炎癥、延緩腎衰的作用[32-34]。

3 結語

中藥治療慢性腎臟病血瘀證相關研究越來越深入，在臨床生化指標、相關病理、免疫炎癥、中藥作用機制及作用靶點方面均取得了一定成果，對慢性腎病血瘀證的理論認識在不斷深化。然而，尚有許多不確定因素亟待深入研究，如臨床研究中辨證分型標準和療效評價標準尚未統一，中醫證候的規范化研究尚未深入，在實驗方面則缺乏對病證結合的動物模型、深層次的細胞研究以及更高分子生物學水平實驗研究尚未深入等。此外，中藥復雜多樣，組方靈活，以及大量經方、驗方的作用機制尚不明確，均需后續深入研究完善，從而指導臨床精準用藥。

參考文獻：

[1] 戴軍有，趙穎超，畢力夫，等.基于生物學指標的糖尿病腎病血瘀證研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2013，14（8）：692-695.

[2] 王麗萍，張和韡，蘇鋆玉，等.IgA腎病血瘀證血清蛋白組學的初步研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2013，14（12）：1062-1066.

[3] 張熙，王祎熙，須冰.299例2型糖尿病腎病患者濕熱證和血瘀證在不同CKD分期的發生率及其與實驗室指標的相關性研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2012，13（8）：719-721.

[4] 劉尚建，劉變玲，孫衛衛，等.116例糖尿病腎病患者血瘀證與尿蛋白的相關性研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2012，13（2）：142-143.

[5] 吳藝，王智，黃楦檳，等.IgA腎病患者血液流變學與血瘀證關系的探討[J].廣西中醫學院學報，2007，10（4）：20-23.

[6] 鄭健，艾斯，邱彩霞，等.小兒原發性腎病綜合征腎虛血瘀證與TXB2、6-keto-PGF1α相關性研究[J].福建中醫藥，2014，45（3）：6-7.

[7] 林蘭，郭小舟，李敏，等.早期糖尿病腎病尿蛋白排泄率相關因素及中醫證型分析[J].中國中西醫結合雜志，2010，30（9）：912-914.

[8] 蘇晉鋒.原發性腎病綜合征血瘀證與其脂代謝異常關系的研究[D].成都：成都中醫藥大學，2015.

[9] 單莎莎.原發性腎病綜合征血瘀證與其蛋白質代謝異常關系的研究[D].成都：成都中醫藥大學，2015.

[10] 王麗萍，陳建，莊永澤，等.IgA腎病血瘀證與腎臟病理損害的關系研究[J].中國中醫藥信息雜志，2008，15（1）：21-23.

[11] 危成筠，陳香美，趙丹陽，等.IgA腎病血瘀證與臨床病理的相關性研究[J].中國中西醫結合雜志，2005，25（8）：687-690.

[12] 田耘，史健，張楠.特發性膜性腎病血瘀證與腎臟病理相關性的研究[J].陜西中醫，2009，30（8）：960-961.

[13] 郭君其，王靈杰，譚建明，等.慢性移植物腎病患者血瘀證與其臨床病理關系的研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2008，9（9）：785-787.

[14] 萬廷信，戴恩來，王文革，等.IgA腎病中醫邪實證候與靶器官病理特征的相關性研究[J].中國中西醫結合雜志，2015，35（9）：1044-1049.

[15] 孫文武，董葆.慢性腎臟病中醫辨證與腎臟病理的相關性研究[J].遼寧中醫雜志，2010，37（7）：1280-1282.

[16] 劉玉清，丁櫻，翟文生，等.小兒過敏性紫癜性腎炎腎臟病理分級與中醫辨證的關系[J].安徽中醫學院學報，2011，30（5）：30-32.

[17] 盛梅笑，林琳，賀亞敏，等.原發性系膜增生性腎炎中醫證候與腎臟病理積分關系的臨床觀察[J].遼寧中醫雜志，2009，36（5）：783-784.

[18] 喬延恒，武士鋒，楊洪濤.我國關于腎臟病理與中醫證型關系研究近況[J].中國中西醫結合腎病雜志，2013，14（11）：1020-1021.

[19] 魯振媛.狼瘡性腎炎血瘀證與腎臟病理的相關性研究[D].成都：成都中醫藥大學，2012.

[20] 徐浩，鹿小燕，陳可冀，等.血瘀證及其兼證與冠脈造影所示病變及介入治療后再狹窄的相關性研究[J].中國中西醫結合雜志，2007，27（1）：8-13.

[21] 呂勇，王億平，李文娟，等.慢性腎衰竭血瘀證患者血清NO、ET、IL-6的水平變化及雷氏丹參片干預作用的臨床研究[J].中成藥，2006，28（1）：63-67.

[22] 向廣生.慢性腎衰竭患者血瘀證與微炎癥狀態相關性的研究[D].北京：北京中醫藥大學，2013.

[23] 倪道磊.慢性腎功能衰竭微炎癥狀態中醫證候學特征的臨床研究[D].南京：南京中醫藥大學，2009.

[24] 蘭珍.丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的療效及對炎性因子的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（7）：1693-1694.

[25] 蔡麗萍，習志剛，楊紅.丹參酮的藥理作用和臨床研究進展[J].廣東藥學院學報，2008，24（3）：321-324.

[26] MA S L， ZHANG D W， LOU H X， et al. Evaluation of the anti-inflammatory activities of tanshinones isolated from Salvia miltiorrhiza var.alba roots in THP-1 macrophages[J]. J Ethnopharmacol，2016，188：193-199.

[27] 李紅旗.川芎嗪對慢性腎衰竭血瘀證患者血液流變學的影響[D].武漢：湖北中醫學院，2007.

[28] 成麗.淺議川芎的藥理學作用[J].中國現代藥物應用，2010，4（6）：137-138.

[29] 呂明，王泰一，田曉軒，等.網絡藥理學分析揭示的常用活血化瘀中藥抗炎-抗血栓作用[J].藥學學報，2015，50（9）：1135-1141.

[30] BURGERING B M， MEDEMA R H. Decisions on life and death：FOXO Fork head transcription factors are in command when PKB/Akt is off duty[J]. J Leukocyte Biol，2009，73（6）：689-701.

[31] LIU T J， LAI H C， TING C T， et al. Bidirectional regulation of upstream IGF- I/insulin receptor signaling and downstream FOXO 1 in cardiomyocytes[J]. J Endocrinol，2012，192（1）：149-158.

[32] 陳志強.腎炎3號方治療不同病理類型慢性腎炎的臨床研究及其對系膜細胞和相關因子及基因表達影響的實驗研究[D].天津：天津中醫藥大學，2000.

[33] 王紅愛，黃位耀，張云，等.六月雪不同組分提取物的抗菌解熱作用研究[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（20）：3-5.

[34] 張勝華，余蘭香，甄瑞賢，等.積雪草苷的抗菌作用及對小鼠實驗性泌尿系統感染的治療作用[J].中國新藥雜志，2006，15（20）：1746- 1749.