宮頸癌調強放療不良反應物理性影響因素分析

崔彥莉，王曉貞

(河北省邢臺市人民醫院放療科，河北 邢臺 054000)

·論著·

宮頸癌調強放療不良反應物理性影響因素分析

崔彥莉，王曉貞*

(河北省邢臺市人民醫院放療科，河北 邢臺 054000)

目的探討宮頸癌調強放療不良反應的相關物理性因素，為提高患者治療耐受性及生活質量提供參考指標。方法收集接受體外調強放療及腔內后裝放療的宮頸癌患者80例，其中術后放療者55例、未行手術者25例，臨床分期Ⅰ期30例、Ⅱ期37例、Ⅲ期13例。體外調強放療處方劑量45～50 Gy/25次，單次1.8～2.0 Gy，若有腫大淋巴結，則給予同步加量至60～70 Gy。后裝腔內放療應用高劑量率后裝治療機進行，未手術患者放療劑量35～42 Gy/6～7次，單次5～6 Gy，術后放療患者放療劑量為15 Gy/3次，單次5 Gy。分析骨髓抑制、急性放射性直腸炎、放射性膀胱炎的影響因素。結果80例患者骨髓抑制發生率為70.0%(56/80)，骨髓V10、V20、V30與骨髓骨髓抑制的發生呈正相關(P<0.05)，但相關程度較低；骨髓V10>90%、V20>80%者≥Ⅱ級骨髓抑制發生率高于骨髓V10≤90%、V20≤80%者 (P<0.05)；多因素Logistic回歸分析結果顯示,骨髓V10為骨髓抑制發生的獨立性影響因素。80例患者急性放射性直腸炎發生率為57.5%(46/80)，直腸Dmean、V30、V35、V40、V45、V50與急性放射性直腸炎的發生均呈正相關(P<0.05)，但相關程度較低；直腸平均劑量≥40Gy者≥Ⅰ級急性放射性直腸炎發生率高于直腸平均劑量<40 Gy者(P<0.05)；直腸V30≥80%、V35≥60%、V40≥40%、V50≥10%者≥Ⅰ級急性放射性直腸炎發生率高于直腸V30<80%、V35<60%、V40<40%、V50<10%者(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析結果顯示, 直腸V40為影響急性放射性直腸炎發生的獨立性因素。80例患者放射性膀胱炎發生率為3.8%(3/80)，膀胱V40、V50與放射性膀胱炎的發生均呈正相關(P<0.05),但相關程度較低；膀胱V40≥50%、V50≥20%者放射性膀胱炎發生率高于膀胱V40<50%、V50<20%者(P<0.05)。結論宮頸癌調強放療中骨髓V10為骨髓抑制發生的主要影響因素，直腸V40為急性放射性直腸炎發生的主要影響因素，膀胱V40、V50為放射性膀胱炎發生的主要因素。

宮頸腫瘤；放射療法，調強適形；影響因素分析

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.024

宮頸癌是常見的惡性腫瘤，早期以手術治療為主，中晚期以放療為主，盆腔外照射+腔內照射聯合含順鉑的同步化療為其一線治療方案[1]。但由于盆腔解剖結構復雜，宮頸或宮體腫瘤病灶與直腸膀胱緊密相鄰，以往常規的二維治療計劃很難使腫瘤靶區獲得理想的劑量分布，常規放療后嚴重并發癥的發生率達到4%～15%。20%～30%患者出現放療后并發癥，其中放射性直腸炎為10%～20%，放射性膀胱炎為3%～5%[2]。隨著放療技術的不斷更新，調強放療在宮頸癌放療中占據著越來越重要的地位，調強放療在保證靶區劑量的同時可更好地保護周圍正常組織，降低正常組織不良反應發生率，在提高患者生存率的同時也提高了患者的生活質量。本研究回顧性分析體外調強放療+腔內后裝放療治療的宮頸癌患者80例，旨在探討與放療不良反應發生相關的影響因素。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 收集2013年3月—2015年5月我科收治的宮頸癌患者80例，中位年齡56歲；鱗癌57例，腺癌23例；術后放療者55例，未行手術者25例；臨床分期Ⅰ期30例，Ⅱ期37例，Ⅲ期13例；其中65例放療前接受過1周期及以上順鉑+氟尿嘧啶方案化療。80例患者均接受體外調強放療及腔內后裝放療。

1.2 放療方法 體外調強放療采用熱塑膜固定體位，CT模擬機掃描定位，三維適形放射治療計劃系統(Eclipse 8.6)進行圖象數字化傳輸、三維重建，勾畫腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)包括宮頸腫瘤及其侵犯區域及盆腔腫大淋巴結或腹主動脈腫大淋巴結。勾畫臨床靶區(clinical target volume,CTV)包括宮頸、子宮、宮旁、部分陰道、髂內、髂外、髂總、骶前、閉孔淋巴引流區，必要時包括腹主動脈旁淋巴引流區，若病變侵及陰道下1/3，則CTV包括整個陰道，將CTV均勻外擴5～10 mm為計劃靶區(planning target volume，PTV)。處方劑量45～50 Gy/25次，單次1.8～2.0 Gy，若有腫大淋巴結，則給予同步加量至60～70 Gy。并勾畫照射野內骨髓、直腸、膀胱、小腸、股骨頭。后裝腔內放療采用高劑量率后裝治療機進行，未手術患者放療劑量35～42 Gy/6～7次，單次5～6 Gy，術后放療患者放療劑量為15 Gy/3次，單次5 Gy。

1.3 骨髓抑制評價標準 骨髓的抑制程度根據WHO分級標準分為0～Ⅳ級。0級：白細胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L。Ⅰ級：白細胞(3.0～3.9)×109/L，血紅蛋白95～100 g/L，血小板(75～99)×109/L。Ⅱ級：白細胞(2.0～2.9)×109/L，血紅蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L。Ⅲ級：白細胞(1.0～1.9)×109/L ，血紅蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L。Ⅳ級：白細胞(0～1.0)×109/L，血紅蛋白<65 g/L，血小板<25×109/L。

1.4 急性放射性直腸炎評價標準 根據RTOG急性放射性損傷分級標準，急性放射性直腸炎臨床上分為4級。Ⅰ級：排便次數增多或排便習慣改變，無需用藥/直腸不適，無需鎮痛治療。Ⅱ級：腹瀉，需用抗副交感神經藥(如止吐寧)/黏液分泌增多，無需衛生墊/直腸或腹部疼痛，需鎮痛藥。Ⅲ級：腹瀉，需胃腸外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需衛生墊/腹部膨脹(平片示腸管擴張)。Ⅳ級：急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔；胃腸道出血需輸血；腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉。

1.5 放射性膀胱炎評價標準 放射性膀胱炎分為三度。輕度(Ⅰ級):有尿急、尿頻、尿痛、少量血尿等癥狀，也可表現為一過性血尿；膀胱鏡檢查可見黏膜充血、水腫。中度(Ⅱ級):膀胱黏膜充血、糜爛、毛細血管擴張甚至破裂，血尿可反復發作，有時膀胱壁可有潰瘍。重度(Ⅲ級):膀胱陰道瘺形成。

放射性膀胱炎診斷標準：放射性膀胱炎需要依靠病史、臨床表現、輔助檢查以明確診斷，放射性膀胱炎的患者必須有明確的盆腔放射治療史，臨床上可出現突發性、反復性的肉眼血尿，或伴尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，嚴重者可致排尿困難、急性尿潴留、失血性貧血等。輔助檢查可行超聲、CT及膀胱鏡檢查。超聲可發現膀胱壁增厚、內壁毛糙，其中以后壁三角區為著，并可探及突起;CT可發現后壁三角區增厚隆起及原發病灶表現；膀胱鏡及活組織檢查可作為金標準，可見水泡狀改變、出血點、潰瘍、團狀隆起等。

1.6 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件包分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；變量間的相關性采用Spearman相關性檢驗；危險因素確定采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 骨髓抑制影響因素

2.1.1 骨髓抑制發生的相關因素分析 80例患者骨髓抑制發生率為70.0%(56/80)，Ⅰ級骨髓抑制12例，Ⅱ級骨髓抑制34例，Ⅲ級骨髓抑制10例。80例患者均有完整的物理學參數，將骨髓Dmean(平均受照劑量)以及V10、V20、V30(骨髓接受10 Gy、20 Gy、30 Gy以上劑量照射的體積百分比)與骨髓抑制的發生進行相關性分析，結果顯示骨髓V10、V20、V30與骨髓抑制的發生呈正相關(P<0.05)，但相關程度較低，見表1。

表1 骨髓抑制發生的相關因素

2.1.2 治療計劃物理參數對骨髓抑制發生的單因素分析 骨髓V10>90%、V20>80%者≥Ⅱ級骨髓抑制發生率高于骨髓V10≤90%、V20≤80%者(P<0.05)，見表2。

2.1.3 骨髓抑制發生的多因素分析 以骨髓抑制(是=1,否=0)為自變量,以骨髓V10(≤90%=1, >90%=0)和V20(≤80%=1, >80%=0)為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示骨髓V10為骨髓抑制發生的獨立性影響因素，見表3。

表2 治療計劃物理參數與骨髓抑制發生的單因素分析 (例數,%)

表3 骨髓抑制發生的多因素分析

2.2 急性放射性直腸炎影響因素

2.2.1 急性放射性直腸炎發生的相關性分析 80例患者急性放射性直腸炎發生率為57.5%(46/80)，其中Ⅰ級急性放射性直腸炎37例，Ⅱ級急性放射性直腸炎9例。80例患者均有完整的物理學參數，將直腸Dmean(平均受照劑量)以及V30、V35、V40、V45、V50(直腸接受30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy、50 Gy以上劑量照射的體積百分比)與急性放射性直腸炎的發生進行相關性分析，結果顯示直腸Dmean、V30、V35、V40、V45、V50與急性放射性直腸炎的發生均呈正相關(P<0.05)，但相關程度較低，見表4。

表4 急性放射性直腸炎發生的相關因素

2.2.2 治療計劃物理參數對急性放射性直腸炎發生的單因素分析 直腸平均劑量≥40 Gy者≥Ⅰ級急性放射性直腸炎發生率高于直腸平均劑量<40 Gy者(P<0.05)；直腸V30≥80%、V35≥60%、V40≥40%、V50≥10%者≥Ⅰ級急性放射性直腸炎發生率高于直腸V30<80%、V35<60%、V40<40%、V50<10%者(P<0.05)。見表5。

2.2.3 治療計劃物理參數對急性放射性直腸炎發生的多因素分析 以急性放射性直腸炎(是=1,否=0)為自變量,以直腸平均劑量(<40 Gy=1,≥40 Gy=0)、直腸V30(<80%=1,≥80%=0)、V35(<60%=1,≥60%=0)、V40(<40%=1,≥40%=0)、V50(<10%=1,≥10%=0)為因變量,進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示直腸V40為影響急性放射性直腸炎發生的獨立性因素，見表6。

表5 治療計劃物理參數與急性放射性直腸炎發生的單因素分析 (例數，%)

表6 治療計劃物理參數與急性放射性直腸炎發生的多因素分析

2.3 放射性膀胱炎影響因素

2.3.1 放射性膀胱炎發生的相關性分析 80例患者中3例患者發生放射性膀胱炎，發生率為3.8%(3/80)，均為Ⅰ級。80例患者均有完整的物理學參數，將膀胱V40、V50(膀胱接受40 Gy、50 Gy以上劑量照射的體積百分比)與放射性膀胱炎的發生進行相關性分析，結果顯示膀胱V40、V50與放射性膀胱炎的發生均呈正相關(P<0.05)，但相關程度較低，見表7。

表7 放射性膀胱炎發生的相關因素

2.3.2 治療計劃物理參數對放射性膀胱炎發生的單因素分析 單因素分析顯示膀胱V40、V50(膀胱接受40 Gy、50 Gy以上劑量照射的體積百分比)對放射性膀胱炎的發生有顯著性影響，將膀胱V50以20%、V40以50%為界將患者分為2組，膀胱V40≥50%、V50≥20%者放射性膀胱炎發生率高于膀胱V40<50%、V50<20%者(P<0.05)，見表8。

表8 治療計劃物理參數與放射性膀胱炎發生的單因素分析 (例數，%)

2.3.3 治療計劃物理參數對放射性膀胱炎發生的多因素分析 以放射性膀胱炎(是=1,否=0)為自變量,以膀胱V40(<50%=1,≥50%=0)和V50(<20%=1,≥20%=0)為因變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示膀胱V40、V50均不是放射性膀胱炎發生的危險因素。

3 討 論

宮頸癌是我國女性生殖道最常見的惡性腫瘤，其發病率為女性惡性腫瘤第二位，僅次于乳腺癌。據統計全球每年宮頸癌新發病例約47萬，每年有28.8萬婦女死于宮頸癌。在我國，每年新發病例達13.15萬，每年宮頸癌死亡例數約5.3萬，并且發病呈年輕化趨勢。目前同期放化療治療宮頸癌療效顯著[3]，調強放療+腔內后裝放療為宮頸癌主要治療手段之一，隨著放療技術的不斷改進，放療效果也不斷提高，然而放療期間不良反應的出現嚴重影響放射治療的進行，本研究對80例宮頸癌行體外調強放療+腔內后裝放療患者的物理資料進行統計分析，將對今后的臨床工作有指導意義。

本研究80例患者56例患者出現了不同程度的骨髓抑制，骨髓抑制發生率為70.0%(56/80)，Ⅰ級骨髓抑制12例，Ⅱ級骨髓抑制34例，Ⅲ級骨髓抑制10例。

骨髓細胞具有放射敏感性，在放射治療過程中，射線損傷是導致急性造血系統毒性的主要原因，射線對造血細胞的主要影響在于啟動其 DNA 損傷應答機制，導致該細胞不可逆的程序性死亡。成人約50%具有造血活性的骨髓干細胞位于盆骨及低段椎體[4]。造血系統的毒性反應成為了宮頸癌放射治療中最常見的不良反應，尤以白細胞減少及粒細胞減少多見[5]。大量數據證明，低劑量射線(<20 Gy) 與急性造血系統毒性的發生關系[6]，以骨髓受量V20>79.42%為臨界值，發生 2 級及其以上造血系統毒性反應的優勢比達4.5[7]。現臨床上多以 V10和 V20作為評估放療患者發生急性造血系統毒性反應的預測因子，骨髓劑量V10>90%及V20>76% 的患者發生Ⅲ級及以上白細胞減少的風險顯著增高[8]。本研究得出的結論與其類似，顯示骨髓V10、V20對≥Ⅱ級骨髓抑制的發生均有顯著性影響，且骨髓V10為獨立預后因素。因此，有效降低放射治療中骨髓 V10、V20，可以降低同步放化療的宮頸癌患者發生骨髓抑制的風險。另一方面，高劑量射線( >30 Gy) 主要導致延遲性的骨髓抑制及不可逆的形態學改變，給患者的長期生存獲益帶來嚴重影響。本研究中骨髓V30與≥Ⅱ級骨髓抑制的發生亦無顯著性影響，對長期生存有無影響，將進一步隨訪及總結。

本研究中急性放射性直腸炎發生率為57.5%(46/80)，其中Ⅰ級急性放射性直腸炎37例，Ⅱ級急性放射性直腸炎9例。

急性放射性直腸炎是宮頸癌放療引起的常見損傷之一。張照輝等[9]報道盆腔接受中位吸收劑量為50 Gy時，急性放射性直腸炎發生率為53.61%，其中Ⅰ度35.05% ，Ⅱ度10.31% ，Ⅲ度8.25%。出現急性放射性直腸炎的劑量范圍4～44 Gy，說明急性放射性直腸炎發生率較高而且發生較早。本研究結果顯示急性放射性直腸炎發生率為57.5%，開始發生劑量為8～50 Gy，與張照輝報道一致。相關文獻報道，宮頸癌體外照射結合腔內高劑量率放射治療時，中重度放射性直腸炎的發生率為5.3%～15.6%。炎癥的發生主要是放射線引起的血管損傷、小血管閉塞、黏膜充血水腫以致形成潰瘍，并且常合并感染、出血[10-11]。小腸和直腸作為重要的危及器官，在放射治療中發生急性及延遲性不良反應的風險與照射劑量顯著相關，調強放療能使危及器官的V30、V40、V45、V50水平明顯降低，且對于直腸的照射劑量，調強放療在所有水平均表現出有統計學意義的優勢[12]。莫玉珍等[13]研究證實，局部晚期宮頸癌患者外照射期間通過降低直腸平均受照射劑量和 V40、V50，可減輕急性放射性直腸反應的嚴重程度。本研究結果顯示V30、V35、V40、V50與急性放射性直腸炎的發生呈正相關關系。Yang等[14]研究顯示女性患者接受盆腔照射時放射性直腸炎發生與直腸V45有關。

本研究80例患者中，放射性膀胱炎發生率為3.8%(3/80)，均為Ⅰ級，患者耐受性良好，膀胱V40、V50影響放射性膀胱炎的發生，但多因素分析均未成為獨立預后因素。可能與樣本量較少有關，今后將加大樣本量進一步探討。山東腫瘤醫院報道了調強放射治療宮頸癌的情況，顯示盆腔內靶區的劑量均大于常規放療的劑量，但直腸、膀胱及小腸損傷比常規放療輕[15]。 直腸、膀胱及小腸的急性及慢性放射損傷發生率均低，而且調強放療治療宮頸癌腹主動脈旁淋巴結轉移的效果比以往常規放療效果好。

總之，體外調強+腔內后裝放療治療宮頸癌療效確切，放射性直腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制等正常組織的放射損傷發生率低，患者的治療耐受性及生存質量較高。

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2017-03-08；

2017-04-18

崔彥莉(1981-)，女，河北藁城人，河北省邢臺市人民醫院主治醫師，醫學碩士，從事惡性腫瘤放射治療研究。

*通訊作者

R737.33

B

1007-3205(2017)11-1340-05

(本文編輯：趙麗潔)