乳房切除術后疼痛綜合征的研究進展

徐 磊(綜述)，徐衛國(審校)

(華北理工大學附屬醫院腫瘤外科，河北 唐山 063000)

乳房切除術后疼痛綜合征的研究進展

徐 磊(綜述)，徐衛國*(審校)

(華北理工大學附屬醫院腫瘤外科，河北 唐山 063000)

乳腺腫瘤；疼痛，手術后；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.029

中國的癌癥健康負擔越來越大，乳腺癌已成為我國婦女最常見的癌癥之一。據報道，近年來我國乳腺癌新發病例占世界的12.2%，死亡例數占世界的9.6%[1]。目前，針對乳腺癌最為有效的治療手段仍是各種類型的乳房切除術[2]，也正是由于手術等原因不可避免地產生了術后慢性神經性疼痛，研究表明13%～53%乳腺癌患者術后存在慢性神經性疼痛[3]。該類乳房切除術后持續性疼痛最早是由Wood[4]在1978年報道的，從那時起，這一現象被命名為乳房切除術后疼痛綜合征(post-mastectomy pain syndrome,PMPS)。現如今，PMPS已成為眾多乳腺癌患者醫療和社會心理方面的雙重壓力，為了全面把握PMPS，現就其病因和流行病學特點、臨床表現、診斷、發病機制以及最新治療進展等綜述如下。

1 病因和流行病學特點

1.1 患病率 PMPS患病率為一個浮動性的區間，不同的研究團隊及不同的地域會產生不盡一致的研究結果。1979—2002年大量文獻顯示，PMPS患病率為20%～50%；近年來日本等國家研究認為PMPS發病率為20%～40%，低于歐美國家的30%～70%[5-6]。

1.2 生活質量 Meijuan等[7]根據McGill疼痛問卷和簡表-36對慢性疼痛與生活質量關系的評估顯示，患者的主觀疼痛主訴與其生活質量顯著相關。除去身心和社會功能(如抑郁、焦慮、工作及家務勞動等)受到極大的負面影響外，患有PMPS的女性患者的衛生領域簡表-36評分均低于沒有發生疼痛的女性，這與先前的研究結果高度一致[8]。

1.3 病因及危險因素 識別并明確乳腺癌術后疼痛的病因及危險因素，不僅有助于了解PMPS的自然病史，而且可以增加對其發病機制的理解；另外，針對那些慢性疼痛風險增加的患者，能夠結合其意愿盡早對其進行預防性干預。

1.3.1 人口社會學 早期研究結果認為年齡與乳腺癌PMPS無顯著相關性，但近年來多項研究結果證實年輕女性患者的PMPS風險較大[9-10]。此外，針對高體質量指數與PMPS的關系，一部分研究認為兩者無顯著相關性[7]，另一部分對其相關性呈支持態度[11-12]，這可能是由于不同的手術方式、評估手段以及研究類型等原因所造成的差異。除此之外，類似的分歧在社會心理狀況的評估中也能看到，如Poleshuck等[13]無法觀察到情緒變化與PMPS風險之間有相關性。有研究證實一些情緒因素(如焦慮、抑郁、臆想癥等)在雙變量分析中表現為與PMPS有關，而多變量分析后只有焦慮有相關性，其他(如教育程度、社會就業分層以及婚姻家庭狀況)無相關性[14-15]。

1.3.2 相關治療手段 不同的手術類型或方式、輔助治療以及術后的腋窩血腫或積液等，均會由于其過程本身或其不良反應而直接或間接導致PMPS的發生。據統計，第2肋間神經的外側皮支是肋間臂神經(intercostobrachial nerve，ICBN)的主要來源，約占75.6%(118/156)[16]。根據主干和分支類型，可將ICBN分為單干無分支型、單干雙支型、單干多支型、多干雙支型和多干多支型等。由于ICBN橫穿過腋窩，至臂上部與臂內側皮神經的分支相溝通，分布于臂部內側皮膚，因此在腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection,ALND)過程中ICBN和臂內側皮神經均有較大的損傷風險，從而導致患者胸壁部、腋窩以及上臂內側皮膚的感覺障礙。在操作中，無論牽拉還是大刀闊斧的橫斷均有損傷上述神經的風險，正因為如此，相應區域的感覺障礙為診斷特定神經損傷提供了依據。

根治性乳房切除術由Halsted[17]在19世紀末期開展并報道，涉及了切除患側全部乳房、周圍脂肪組織、胸大肌、胸小肌及患側腋窩淋巴結。由于該術式并未有效控制乳腺癌的遠處轉移，后于1949年出現了擴大根治性乳房切除術，但并沒有從根本上提高乳腺癌患者生存率。相反，由于其嚴重破壞了ICBN以及臂內側皮等神經，造成了較大的手術創傷、較多的并發癥以及病死率升高。隨著進一步的研究，20世紀70年代誕生出了保留胸大肌、胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅰ式手術和保留胸大肌、切除胸小肌的乳腺癌改良根治Ⅱ式手術。此二種術式無論在美觀還是在功能保留方面均優于根治性乳房切除術，但腋窩淋巴結清掃同樣導致上述神經的損傷，上肢水腫、疼痛、麻木以及肩關節僵直等并發癥仍然無法避免。目前，在我國一些技術水平和觀念相對落后的地區，改良根治術依然是其主要選擇術式[18]。

同一時期，多個研究中心通過大樣本的前瞻性隨機對照研究對保乳術+放療與改良根治術2種方案的療效進行了對比，發現兩者對于Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期乳腺癌患者的局部復發率及總生存率沒有顯著性影響，但保乳術得益于對患者美觀及功能的較好保留使其自此迅速發展，并在歐美國家甚至成為早期乳腺癌的首選術式，比率超過50%。將保乳術細化可分為2種，一種為保乳+ALND，另一種為保乳+前哨淋巴結活組織檢查術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)，兩者除基本的切除腫瘤原發病灶及周圍邊緣少許組織外，主要區別在于ALND或是SLNB的選擇。前者除在胸部取切口外，另通過腋窩處的單獨切口進行腋窩淋巴結清掃，并在術后對剩余的乳房和瘤床實施放射治療，結合術后病理進一步判斷是否需要給予術后化療，因此在ALND過程中與改良根治性乳房切除術一樣，或多或少會損傷到腋窩處走形的ICBN等神經，從而導致PMPS等的發生，盡管部分有經驗的乳腺外科醫師會盡可能保留相應神經完整性，但據Alves等[15]的研究顯示，進行ALND，尤其是清掃超出15個淋巴結以上時，PMPS的風險相對較少清掃者的風險要高出2.01倍。相比之下，后者作為PMPS的一種保護性因素，通過在術前將染色劑或放射性標記的膠體注射到腫瘤區域來鑒定前哨淋巴結，然后術中識別并切除標記的淋巴結點送術中快速冰凍病理，如果在該節點內沒有發現腫瘤，則患者不再進行ALND，術后再輔以放射治療即可完成治療。因此，SLNB以其更為嚴格的把控方式，使得PMPS的發生率得到進一步的降低。

雖然目前對于SLNB證實有腫瘤轉移的患者是否行ALND仍有爭議，但近年來ACOSOG Z0011研究與IBCSG23-01研究均證實了腋窩淋巴結陰性、前哨淋巴結微轉移的患者可考慮免除ALND[19-20]。2014年美國臨床腫瘤學會頒布的針對早期乳腺癌患者SLNB的應用指南明確提出：無前哨淋巴結轉移的早期乳腺癌患者不建議行ALND；對擬行保乳術及全乳放療的患者，即使1～2枚前哨淋巴結陽性也無須補充ALND，而擬行全乳腺切除的患者仍可選擇后續ALND[21]。在歐美國家，對于前哨淋巴結陰性的乳腺癌患者，SLNB已經取代了ALND成為標準術式，PMPS的發生率進一步降低。

除去手術因素外，同樣不可忽略的是放射治療和化療等輔助治療對于PMPS的影響。其中放射治療作為乳腺癌患者保乳治療的標準部分，會在放療后導致靶區的血管狹窄或神經和軟組織纖維化，從而引起局部組織器官缺血及周圍神經系統功能障礙，這使其成為了PMPS的潛在病因之一[22]。然而，談及化療和激素治療等對于PMPS的影響，盡管有紫杉醇等繼發疼痛等外周神經病變的報道，但目前結果尚不明確。

1.3.3 術后急性疼痛 經早期研究證實，乳房切除術前存在的乳腺疼痛可以作為依據來推斷術后3周會發生乳房幻覺疼痛，并且其中多數患者術后1年仍會存在乳房幻覺疼痛；同樣，后續以Bokhari等[23]為代表的部分學者研究發現，較大程度的急性術后疼痛和術后鎮痛藥物的使用也與乳腺癌PMPS的發生密不可分。

2 臨床表現、分類及診斷

國際疼痛研究協會認為，當疼痛持續性發生且超過正常痊愈時間時可考慮為慢性疼痛，“最常見的急慢性疼痛的時間分割點”為3個月。綜合考究，目前針對PMPS較完善且認可度較高的一種診斷標準為：①發生于任何乳腺癌手術方式后的一種綜合癥狀[24]；②表現為輕中度疼痛程度[25]；③具備神經病理性質；④定位于手術同側的乳腺或胸壁、腋窩以及前臂內側等部位[26]；⑤持續至少6個月；⑥癥狀發作至少占據50%的日常時間(每周至少4 d，每天至少12 h以上)；⑦疼痛有肩胛帶惡性牽涉或轉移的可能[27]。PMPS的分類與臨床表現見表1。該分類僅包括由于乳腺癌手術所直接導致的慢性神經性疼痛綜合征。在乳腺癌術后發生的其他神經性疼痛綜合征是乳腺癌及其非手術治療的后果，包括由腫瘤復發和副腫瘤綜合征引起的神經性疼痛、化療相關性神經病變、放射性神經叢炎和神經叢病變等，這些均超出了該分類的范疇。Alves等[15]報道，乳腺癌術后有52.6%的患者表現為肋間臂神經疼痛，1.3%為神經瘤性疼痛和3.2%的患者具有乳房幻覺疼痛，且在27.2%的患者中觀察到肩膀和(或)胸部、肩胛部等區域的其他神經損傷性疼痛。

表1 PMPS的分類與臨床表現

*區別于非疼痛的乳房幻覺

3 發病機制

PMPS的發病機制與其他慢性神經病理性疼痛一樣非常復雜，一般認為是免疫系統和神經系統的相互作用和影響所導致的外周神經及中樞神經敏感化等一系列復雜的過程[28]。乳腺癌手術過程中導致相應區域周圍神經的損傷，為慢性乳房幻覺疼痛、肋間臂神經痛和神經瘤性疼痛的發生發展提供了解剖學以及病理生理學基礎。

3.1 乳房幻覺疼痛的機制 很少有研究試圖找出乳房幻覺疼痛的機制，在早期研究中發現，在乳房幻覺疼痛患者的術區邊緣周圍正常皮膚給予針刺或叩擊刺激仍然具有幻覺疼痛的反饋，從而證實了術區感覺傳入神經和皮層重組的再分配可能是乳房幻覺疼痛的基礎。

3.2 肋間臂神經痛的機制 Gottrup等[29]在一項重要機制研究中，針對乳腺癌乳房切除術后或保乳術后15例存在PMPS的患者和11例術后無PMPS反饋的患者進行了測試，與健側相比，疼痛患者術側的壓力痛閾普遍降低且皮膚血流量相對增大(無痛組無明顯差異)；并且在疼痛患者的術區附近發現，給予重復性觸覺刺激后誘發了較大強度的疼痛表現，且疼痛具有時間性總和的特性，但在健側則未觀察到。

3.3 神經瘤性疼痛的機制 在乳房切除術或保乳術后可發生長期的瘢痕疼痛，眾所周知，神經瘤可能是導致疼痛的異位放電來源，并且認為源于神經瘤或瘢痕組織內包裹的軸突的異常神經元活動可能是這種疼痛的機制。

4 治療進展

迄今為止，針對乳腺癌患者術后PMPS尚無規范化的治療方案，追根溯源，能夠發現不僅治療方案魚龍混雜，而且效果參差不齊。20世紀末，有關報道顯示圍手術期針對慢性疼痛的鎮痛干預可顯著降低術后PMPS的發生率，具體到藥物治療方面，抗抑郁藥(加巴噴丁、阿米替林、文法拉辛等)及部分抗癲癇藥可顯著減輕術后急性疼痛的程度，從而降低術后3個月后的慢性疼痛的發生率[28]；阿片類鎮痛藥(曲馬多等)在治療PMPS中也取得了顯著療效；非甾體類抗炎藥經日本的一項研究證實，對減輕術后急性期的疼痛程度同樣有一定的療效，但對慢性疼痛的治療率卻低至47.7%[5]；此外，局部麻醉藥物區域浸潤或靜脈注射、局麻藥物混合膏劑外用以及術前椎旁阻滯等方法均在降低術后1年的PMPS發生率上有著可觀的效果[28-31]。

除藥物治療外，在物理治療等其他多學科治療方面的探索也有可喜的發現。如針灸在治療具有嚴重和持續性PMPS的女性患者身上，取得了成功的療效[32]；脈沖高強度激光外照射作為一種有效的物理治療方式可為PMPS患者提供更好的轉歸[33]；還有超聲引導的ICBN阻滯、肌筋膜激痛點介入[34]以及自體脂肪移植[35]和按摩等新的方式方法，均成為了PMPS有效的多學科創新的治療方案。隨著更多專家學者對PMPS的重視與研究的不斷深入，有理由相信，輔以心理疏導以及社會關懷等多種途徑的綜合性、規范化治療方案，會更大限度地為乳腺癌患者PMPS的治療帶來福音。

5 預防與展望

關于PMPS的預防，針對上述提到的病因及危險因素等，優化圍手術期疼痛的干預措施，選擇創傷性相對較小的手術方式(如積極進行SLNB、精細解剖并謹慎保留ICBN等神經)，做好圍手術期心理干預以及術后急性期的疼痛管理，對預防 PMPS均會有一定的積極意義。

另外，隨著人口老齡化以及乳腺癌診療研究的不斷進展，患者生存期得到了相應的延長，但同時也意味著更多的PMPS患者會被診斷并接受治療，這無疑增加了臨床醫師對PMPS診療及預防等全方位的挑戰。希望未來可以通過多中心、多學科的配合建立更加廣泛、綜合實力更加強大的研究團隊，從而依靠更為充實、詳盡的臨床數據制定出針對乳腺癌PMPS的預防以及治療更加規范化的指導性意見。

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·綜述·

2017-07-08；

2017-07-14

河北省科學技術研究與發展計劃(09276101D-11);河北省醫學科學研究重點課題(08181)

徐磊(1990-)，男，河北文安人，華北理工大學附屬醫院醫學碩士研究生，從事乳腺外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:xwg853@163.com

R737.9

A

1007-3205(2017)11-1356-05

(本文編輯：趙麗潔)