丙泊酚對op-CABG患者認知功能及神經生長因子的影響

陳磊 ，蔡巧穎 ，張敏 ，楊宗雷 ，安海水 ，陳靜

（1.河北大學附屬醫院 麻醉科，河北 保定 071000；2.河北省望都縣人民醫院 麻醉科，河北 保定 072400；3.河北省定州市人民醫院 麻醉科，河北 定州 073000）

丙泊酚對op-CABG患者認知功能及神經生長因子的影響

陳磊1，蔡巧穎1，張敏2，楊宗雷3，安海水1，陳靜1

（1.河北大學附屬醫院 麻醉科，河北 保定 071000；2.河北省望都縣人民醫院 麻醉科，河北 保定 072400；3.河北省定州市人民醫院 麻醉科，河北 定州 073000）

目的 探討不同丙泊酚靶控麻醉維持劑量對非體外循環下冠狀動脈旁路移植術(op-CABG)患者術后認知功能障礙（POCD）及神經生長因子（NGF）表達水平的影響。方法 選取2013年5月-2015年4月在該院實施co-CABG術的105例患者，按照數字表法分成3組，根據丙泊酚靶控麻醉劑量的不同分為高劑量組（丙泊酚 ＞3.0 μg/ml）、中劑量組（丙泊酚 2.5～3.0 μg/ml）、低劑量組（丙泊酚 ＜2.5 μg/ml），每組 35 例，比較 3 組患者在手術時間、麻醉時間、POCD發生率的差異，并對麻醉各時期3組麻醉深度、血流動力學指標及NGF表達水平進行比較。結果 3組患者在手術時間、麻醉時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但中、高劑量組POCD發生率分別為11.4%和5.7%，均低于低劑量組的31.4%（P＜0.05）；中、高劑量組麻醉深度、平均動脈壓比較差異無統計學意義（P＞0.05），但兩者數值低于低劑量組（P＜0.05）；而3組圍手術期中心率變化比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；手術結束后，中、高劑量組患者NGF表達水平也高于低劑量組（P＜0.05）。結論 2.5～3.0 μg/ml丙泊酚靶控劑量維持麻醉可在獲得滿意麻醉深度的同時，減少藥物對機體血流動力學的影響，并有利于降低POCD的發生，促進NGF的表達。

丙泊酚；麻醉；認知功能障礙；神經生長因子

目前，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病因其高發病率、高致死率，受到人們普遍重視。非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronery artery bypass draft，op-CABG）因無需心臟冷停搏，降低臟器損傷及術后并發癥發生率而得到普遍應用[1-3]。但是op-CABG因采用全身麻醉，導致部分老年患者術后出現認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[4]。而神經生長因子 （nerve growth factor，NGF）表達量對認知功能有一定保護作用[5]。因此，本文探討不同劑量丙泊酚靶控麻醉對患者出現POCD及NGF表達水平的影響，為進一步把握麻醉劑量提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月-2015年4月河北大學附屬醫院實施op-CABG患者，按隨機數字表法，分為高劑量組、中劑量組及低劑量，分別給予丙泊酚靶控麻醉維持劑量 ＞3.0 、3.0～2.5及 ＜2.5μg/ml。

1.1.1 納入標準 ①首次實施co-GABG；②文化程度高中以上；③年齡18～70歲；④患者知情，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 急診手術患者；年齡＞70歲或＜

18歲；心腦血管病史；合并糖尿病；肝、腎功能異常；射血分數＜0.4；無法正常交流或已存在認知障礙；長期服用精神科藥物；妊娠；半年內無其他手術史；人類免疫缺陷病毒感染。

1.2 麻醉方法

3組患者于術前30 min肌內注射嗎啡10.0 mg、東崀菪堿0.3 mg；隨后入手術室連接監測儀。以患者入手術室安靜5 min后數值為麻醉誘導前基礎值。麻醉誘導：3組患者按照0.05～0.10 mg/kg咪達唑侖、1.0～1.5 μg/kg舒芬太尼、0.15～0.20 mg/kg阿曲庫銨，此外低劑量組給予丙泊酚＜2.5 μg/ml；中劑量組給予丙泊酚2.5～3.0 μg/ml；高劑量組給予丙泊酚 ＞3.0 μg/ml；當麻醉深度指數（cerebral state index，CSI）＜65 時，進行氣管插管并連接呼吸機，頻率10～13次/min，潮氣量8～9 ml/kg，呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg；并持續注入丙泊酚、0.5～0.8 μg/（kg·h）舒芬太尼、1.5～2.0 μg/（kg·h）順式阿曲庫銨，使麻醉深度指數維持在30～65。

1.3 評估標準

1.3.1 認知功能評價 采用簡易精神狀態量表（mini-mental checklist，MMSE）評分[6]，該評分包含19項測試，滿分30分，分值越低，患者存在認知障礙越嚴重。分別于患者麻醉前和術后24 h進行測試，當患者術后測試分數較麻醉前下降2分，則認為患者出現POCD現象。

1.3.2 麻醉深度指數及血流動力學監測 記錄3組患者麻醉前（T0）、麻醉誘導完成（T1）、氣管插管（T2）、術中 1 h（T3）、術中 2 h（T4）、手術結束（T5）時的麻醉深度指數及平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）。

1.3.3 神經生長因子表達檢測 3組患者分別在麻醉誘導前（T0）、術中 2 h（T4）、手術結束（T5）、術后 6 h（T6）及術后 24 h（T7）抽取血樣，采用酶聯免疫吸附法檢測NGF表達水平。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計數資料以率表示，用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，用t檢驗或重復測量設計方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

3組患者在年齡、性別構成、紐約心臟病學會（new york heart association，NYHA）分級、美國麻醉醫師協會病情評估（american society of anesthesiologists condition assessment，ASA）分級、MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組基本資料比較 （n=30）

2.2 手術情況

3組患者在手術時間、麻醉時間上比較，差異無統計學意義（F=1.394和 1.456，P=0.534和 0.332）；但隨著丙泊酚用量增加，POCD發生率有所下降，且3組POCD發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者手術情況比較 （n=30）

2.3 麻醉深度指數

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的麻醉深度指數比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的麻醉深度指數有差異（F=7.258，P=0.035）；②3組麻醉深度指數有差異（F=8.581，P=0.032）；③3組麻醉深度指數變化趨勢有差異（F=5.257，P=0.041）。見表 3。

表3 3組患者不同時間麻醉深度指數比較 （n=30，±s）

表3 3組患者不同時間麻醉深度指數比較 （n=30，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 96.2±2.5 68.2±8.1 65.0±6.8 50.8±7.5 45.8±4.5 42.8±3.5中劑量組 96.8±2.6 60.5±8.5 55.8±7.5 42.5±7.3 35.1±4.6 34.2±3.4高劑量組 96.5±2.5 55.4±7.9 50.4±7.2 39.4±7.1 32.4±4.5 32.6±3.4

2.4 MAP值變化趨勢

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的 MAP 比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的 MAP 有差異（F=6.227，P=0.043）；②3組MAP有差異（F=7.254，P=0.041）；③3組 MAP 變化趨勢有差異（F=4.587，P=0.046），且低劑量組變化趨勢小于其他兩組。見表4。

表4 3組患者不同時間MAP值比較 （n=30，mmHg，±s）

表4 3組患者不同時間MAP值比較 （n=30，mmHg，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 86.6±9.8 70.9±9.1 55.7±7.8 49.8±6.9 45.7±7.1 43.8±7.4中劑量組 87.5±9.4 67.8±8.9 53.2±6.5 46.8±7.1 42.2±6.8 41.9±7.0高劑量組 87.7±9.4 66.8±8.7 45.5±6.9 35.7±6.7 30.6±6.4 32.1±6.8

2.5 HR變化趨勢

3 組患者在 T0、T1、T2、T3、T4及 T5時間的 HR 比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的 HR 無差異（F=2.258，P=0.059）；②3組 HR 無差異（F=3.581，P=0.832）；③3組HR變化趨勢無差異（F=3.247，P=0.947）。見表 5。

2.6 圍手術期血清NGF表達水平

3 組患者在 T0、T4、T5、T6及 T7時間的 NGF 表達水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的NGF表達水平有差異（F=9.782，P=0.037）；②3組NGF表達水平有差異（F=10.578，P=0.036）；③3組NGF表達水平變化趨勢有差異（F=9.427，P=0.041），高劑量組升高趨勢更明顯。見表6。

表5 3組患者不同時間HR比較 （n=30，次/min，±s）

表5 3組患者不同時間HR比較 （n=30，次/min，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5低劑量組 78.2±4.8 80.5±4.8 82.7±4.7 81.6±4.6 79.5±4.6 80.5±4.8中劑量組 77.8±5.1 80.4±4.6 81.6±4.9 80.9±4.7 79.8±4.9 79.4±4.7高劑量組 78.3±4.9 80.9±5.0 81.5±5.1 78.9±4.8 77.9±4.9 76.9±4.3

表6 3組患者不同時間血清NGF表達水平比較（n=30，pg/ml，±s）

表6 3組患者不同時間血清NGF表達水平比較（n=30，pg/ml，±s）

組別 T0 T4 T5 T6 T7低劑量組 30.8±3.7 30.9±3.6 31.4±3.8 32.5±3.5 36.8±3.9中劑量組 31.2±3.5 31.9±3.8 32.1±3.7 35.7±3.6 40.1±3.8高劑量組 30.9±3.9 31.8±3.3 33.2±3.5 37.8±3.7 42.9±4.2

3 討論

研究發現，麻醉后老年患者易出現認知功能障礙，即記憶、語言、定向、計算能力等出現問題[7]。而POCD的出現多為患者中樞神經功能損害所致，不僅增加患者住院治療成本，而且對患者術后生活自理能力造成影響。以往研究證實，ICU滯留時間、高齡、糖尿病及高血壓是POCD的獨立危險因素[8-9]，此外，周小燕等[10]對240例老年患者麻醉后認知功能進行研究發現，麻醉時間、麻醉藥濃度與POCD的發生直接相關。丙泊酚作為一種臨床上應用較為廣泛的短效麻醉藥物，其通過作用于突觸，抑制突觸前膜遞質釋放及后膜受體功能，從而達到麻醉效果，如抑制Na+通道開放，減少谷氨酸；作用于γ-氨基丁酸-Cl-復合物，提高Cl-傳導而使γ-氨基丁酸受體脫敏化，并最終導致神經信號傳遞減弱[11]。此外，丙泊酚存在高度脂溶性及肝、腎代謝途徑，也使患者術后更易復蘇[12]。基于丙泊酚與認知功能障礙的Meta分析顯示，麻醉過程中增加丙泊酚量，并相應降低其他麻醉藥物劑量，有助于降低POCD的發生率[13]。本研究中，不同丙泊酚劑量患者的POCD發生率不同，提示丙泊酚對患者認知功能的影響存在一定劑量依賴性。

另外，較好的麻醉深度也有助于降低術后POCD的發生率。本研究采用持續監測圍手術期患者麻醉深度變化，對其進行重復測量設計的方差分析，結果表明，3組在組間、時間、交互上有差異。由此可知，不同丙泊酚麻醉劑量對患者麻醉深度影響明顯。進一步分析發現，當丙泊酚＞2.5μg/ml時，患者麻醉深度變化相對較弱。其可能原因是所作用的突觸前膜及后膜已接近飽和，而過多的丙泊酚可能對其他組織及器官也造成影響[14]。因此，本實驗對患者血流動力學進行研究證實，不同時間高劑量組MAP均低于中、低劑量組，且患者術后24 h心率相對于其他兩組也相對偏低，這極有可能是由于丙泊酚可抑制循環壓力感受器及內質網對Ca+的提取，造成血壓下降及心收縮力不足[15]。

研究證實，NGF可影響某些外周和中樞神經元的存活及分化功能，如某些老年癡呆、腦老化患者其血清中往往低表達NGF[16]。而近年來研究發現，NGF表達量提高可有助于修復認知功能損傷[17]。林鵬燾等[18]對75例實施手術麻醉患者血清中NGF等指標進行檢測發現，不同麻醉藥物對患者NGF表達量有差異。于此同時，GANG等[19]對42例患者給予不同麻醉劑量發現，麻醉藥物會干擾神經因子的表達水平。而本研究發現，隨著丙泊酚劑量增多，患者血清中NGF表達水平有所提高，尤其是高、中劑量增幅最明顯。由此筆者推測，其可能與丙泊酚劑量有相關性，而這也間接證明一定劑量的丙泊酚可能對神經具有保護作用。但是丙泊酚是直接作用于細胞，還是通過某一信號通路來促進或下調NGF分泌，仍有待進一步研究。

綜上所述，對實施cp-CABG患者采用2.5～3.0μg/ml丙泊酚靶控劑量維持麻醉，不僅能獲得滿意的麻醉深度，而且可最大限度地減少對患者血流動力學的影響，降低POCD的發生率。此外，丙泊酚或可通過促進NGF表達，來增加患者對神經功能損傷的修復。

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Effect of Propofol on cognitive function and nerve growth factor in op-CABG patients

Lei Chen1,Qiao-ying Cai1,Min Zhang2,Zong-lei Yang3,Hai-shui An1,Jing Chen1
(1.Department of Anesthesiology,the Affiliated Hospital of Hebei University,Baoding,Hebei 071000,China;2.Department of Anesthesiology,Wangdu People's Hospital of Hebei Province,Baoding,Hebei 072400,China;3.Department of Anesthesiology,Dingzhou City People's Hospital,Dingzhou,Hebei 073000,China)

Objective To explore the effect of different maintenance dosages of Propofol target controlled anesthesia on postoperative cognitive dysfunction (POCD)and nerve growth factor (NGF)expression in the patients with off-pump coronary artery bypass grafting(op-CABG).Methods This study included 105 patients receiving op-CABG surgery in our hospital between May 2013 and April 2015.According to the random number table they were divided into three groups.According to the dosages of Propofol target controlled anesthesia they were divided into high-dose group (＞ 3.0 μg/ml),medium-dose group (2.5-3.0 μg/ml),and low-dose group (＜ 2.5 μg/ml),with 35 cases in each group.The surgical time,anesthesia time,and incidence of POCD were compared among the three groups.The depth of anesthesia,hemodynamic parameters,and nerve growth factor (NGF)level were also compared at different anesthetic stages.Results Among the three groups,the surgery time and anesthesia time were not significantly different(P＞0.05),but the POCD incidences in the medium-dose group and high-dose group were 11.4%and 5.7%respectively,which were significantly lower than 31.4%in the low-dose group(P＜0.05).In addition,the depth of anesthesia and mean arterial pressure were not significantly different between the medium-dose group and high-dose group,but both were lower than those in the low-dose group (P＜0.05).There were no statistical differences in the perioperative heart rate among the three groups (P＞0.05).After surgery,the NGF expression levels of the medium-dose and high-dose groups were significantly higher than that of the low-dose group (P＜0.05).Conclusions In Propofol target controlled anesthesia,the maintenance dosage of 2.5-3.0 μg/ml can induce satisfactory depth of anesthesia,meanwhile reduce the impact of drugs on the body's hemodynamics,and help to reduce the occurrence of POCD and promote the expression of NGF.

Propofol;anesthesia;cognitive dysfunction;nerve growth factor

R614

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.019

1005-8982（2017）26-0092-05

2016-03-28

陳靜，Tel：18330286668

（童穎丹 編輯）