蒼耳子綜合評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制措施的探討

胡燕　王景霞　張力　黃舉凱　楊曉暉　孫桂波　高學(xué)敏　孫曉波

[摘要]該文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)蒼耳子的功效、古今文獻(xiàn)毒性記載及近年來(lái)相關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，初步總結(jié)了與蒼耳子安全性相關(guān)病例臨床特點(diǎn)及影響因素，提出蒼耳子肝腎損傷是其主要安全風(fēng)險(xiǎn)，神經(jīng)毒性及心臟毒性臨床不良事件亦有報(bào)道但目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究較少；外用或者內(nèi)服自采未經(jīng)炮制的蒼耳子導(dǎo)致皮膚反應(yīng)病例時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重者引起剝脫皮炎。筆者建議規(guī)范臨床用藥，避免患者輕信偏方使用未經(jīng)炮制的藥材，臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照藥典推薦用法用量處方，并注重安全信號(hào)積累，同時(shí)加強(qiáng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒等研究，充分發(fā)揮療效同時(shí)減少蒼耳子臨床不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]蒼耳子； 有效性； 不良反應(yīng)； 安全用藥； 風(fēng)險(xiǎn)控制

[Abstract]By retrieving domestic and foreign literatures， the authors provided a systematic review for effects of Xanthii Fructus， toxicity recorded in ancient/current literatures and relevant toxicological experience， and summarized clinical characteristics of clinical cases related to Xanthii Fructus and influencing factors In addition to liver and kidney injuries as the major side effects of Xanthii Fructus， neurotoxicity and cardiotoxicity of Xanthii Fructus were also common clinical adverse events However， there have been a few animal experimental studies so far Oral administration and external application with Xanthii Fructus have often caused skin reactions， even such severe cases as exfoliative dermatitis The authors suggested standardizing the clinical medication， avoiding to use untreated prescriptions and unprocessed herbs， ensuring the effective and safety use of Xanthii Fructus in strict accordance with the recommended dosage and usage in pharmacopeia， paying attention to the accumulation of safety signals， strengthening studies on toxic substance， toxicity mechanism， and synergy and attenuation effects

[Key words]Xanthium sibiricum； effectiveness； adverse reaction； safe medication； risk control

蒼耳子為菊科植物蒼耳Xanthium sibiricum Patr的干燥成熟帶總苞的果實(shí)。《中國(guó)藥典》2015 年版[1]載蒼耳子具有散風(fēng)寒、通鼻竅、祛風(fēng)濕功效，用于風(fēng)寒頭痛，鼻塞流涕，鼻淵，風(fēng)疹瘙癢，濕痹拘攣，常規(guī)用量為3～10 g。為歷代治療鼻淵、頭痛的要藥。隨著蒼耳子臨床的廣泛應(yīng)用、新劑型的不斷研發(fā)，以及我國(guó)藥物警戒體系的不斷完善，其不良事件屢有報(bào)道。為全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)其安全性問(wèn)題，筆者從蒼耳子源流品種考證、古今文獻(xiàn)毒性記載及毒性研究等內(nèi)容進(jìn)行分析，提出控制用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)對(duì)策。

1源流考證及古籍研究

考證蒼耳子之淵源，蒼耳果實(shí)入藥，始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，名“枲耳實(shí)”，載于草部中品，云：“味甘溫，主風(fēng)頭寒痛，風(fēng)濕周痹，四肢拘攣痛，惡肉死肌，久服益氣，耳目聰明，強(qiáng)志輕身，一名胡，一名地葵[2]。”蒼耳作藥名，始于唐代孫思邈《備急千金要方·食治》，并作為本品正名沿用至今。歷代本草、方書(shū)記載由于命名標(biāo)準(zhǔn)的不同，蒼耳子異名很多，從漢至明清時(shí)期，多以葈耳實(shí)、蒼耳子、葈耳、蒼耳為正名：葈耳實(shí)《神農(nóng)本草經(jīng)》、蒼耳子《備急千金要方》、蒼耳《全國(guó)中草藥匯編》、葈耳宋·蘇頌《本草圖經(jīng)》。自清以后，以蒼耳子為正名者居多，且一直沿用至今。現(xiàn)《中國(guó)藥典》、《中藥大辭典》、《中華本草》、《中國(guó)藥材學(xué)》等均以蒼耳子為本品。蒼耳屬全世界約25種，中國(guó)有4種2變種[3]，根據(jù)我國(guó)地域差異，北方多使用蒼耳，南方多使用蒙古蒼耳（東北蒼耳），如《證類本草》形容滁州蒼耳圖示根粗壯，具須根，包容瘦果的總苞較大，2種所含成分說(shuō)法不一[45]；東北蒼耳子X(jué) mongolicum Kitag和蒼耳子X(jué) sibiricum雖為同科同屬植物，主要成分相同，但相對(duì)含量差異[6]，且前者并未記載可藥用[7]，應(yīng)予區(qū)分。2015年版《中國(guó)藥典》[1]記載品種為蒼耳X sibiricum。

究其毒性，蒼耳子在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為中品，至《本草品匯精要》首載蒼耳子“有小毒，氣厚味薄，陽(yáng)中之陰”，始云“有毒”。此后很多主流文獻(xiàn)本草均有記載其毒性，如《本草匯言》載葈耳實(shí)“味甘、微苦，氣溫、有小毒”。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》、《藥性通考》載葈耳實(shí)“味苦、甘，溫；葉味苦、辛，微寒，有小毒”。《中國(guó)藥典》2015 年版[1]、《中華本草》等現(xiàn)代文獻(xiàn)亦提及其毒性。古籍對(duì)蒼耳子的用藥禁忌記載多為“忌豬馬肉、米泔”，如《本草述校注》注“忌豬肉及米泔”，《藥性纂要》曰“忌豬肉及風(fēng)，犯之遍身發(fā)赤丹”，《日用本草》記載“馬肉、蒼耳、生姜，同食，令人生氣嗽”。《本草從新》曰“散氣耗血，虛人勿服”。只有少數(shù)典籍記載蒼耳子無(wú)毒，如《本草匯纂》載蒼耳子“味苦而甘，氣溫?zé)o毒”，《權(quán)曰》“甘，無(wú)毒”，《救荒本草》“又云無(wú)毒 ”。綜上所述，歷代主流本草多記載“蒼耳子，有毒”，這與目前藥典認(rèn)識(shí)是一致的。endprint

2方法與結(jié)果

21文獻(xiàn)來(lái)源

中文文獻(xiàn)通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)VIP，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“蒼耳子”或“蒼耳”或“葈耳實(shí)”合并“毒副作用”、“不良反應(yīng)”、“毒性”、“安全性”等為檢索詞，收集1958—2016年醫(yī)藥期刊中發(fā)表的有關(guān)蒼耳子安全性文獻(xiàn)356篇，英文文獻(xiàn)通過(guò)PubMed進(jìn)行檢索，以"Xanthii Fructus"，"Xanthium sibiricum fruits"，"toxicity"等為檢索詞，共檢索文獻(xiàn)35篇。所有文獻(xiàn)根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

22文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確使用蒼耳子飲片；②臨床報(bào)道及毒理學(xué)研究文獻(xiàn)；③對(duì)于一稿兩投、同一作者、同一內(nèi)容相同的文獻(xiàn)，取論述較全面的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類文獻(xiàn)；②使用含蒼耳子類中成藥。

23文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)過(guò)上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共得到符合的文獻(xiàn)79篇，其中中文文獻(xiàn)70篇，共涉及安全性病例報(bào)告140個(gè)，毒理學(xué)研究涉及30個(gè)；英文文獻(xiàn)9篇，主要為毒理學(xué)研究。涉及的臨床不良事件主要以肝腎功能損害（共64例，占457%）、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚損害為主，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)包括急性肝壞死、急性腎功能衰竭、腦功能不可逆損傷、心源性休克，甚至出現(xiàn)昏迷、死亡（共6例，占43%）。

3蒼耳子飲片相關(guān)安全性病例分析與評(píng)價(jià)

近年來(lái)隨著臨床的廣泛應(yīng)用，由于蒼耳子生食誤食、過(guò)量使用或炮制不當(dāng)導(dǎo)致的不良事件時(shí)有報(bào)道，并有死亡的病例發(fā)生。本文通過(guò)檢索1958—2016年關(guān)于蒼耳子的安全性安全性文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)分析蒼耳子出現(xiàn)的安全性相關(guān)問(wèn)題，以期為蒼耳子的臨床使用提供參考。

31肝腎毒性

蒼耳子臨床不良事件涉及多個(gè)系統(tǒng)，主要以肝腎損害為主。典型病例：黃道同等[8]報(bào)道，患者男，47歲，因頸椎病自服偏方蒼耳子仁15 g炒黃，日2次，5 d后出現(xiàn)上腹脹滿、疼痛、不適，惡心嘔吐，不思飲食，尿色黃量少，雙下肢及面部水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查：血總膽紅素659 μmol·L-1，1 min膽紅素311 μmol·L-1，SGPT1 883單位，BUN 379 mmol·L-1，Cr 993 μmol·L-1，診斷為蒼耳子中毒，中毒性肝炎，急性肝腎功能衰竭，治療30 d后臨床痊愈出院。闞衛(wèi)軍等[9]報(bào)道，患者男，45歲，因感冒于無(wú)證行醫(yī)者處服用含195顆蒼耳子的中藥湯劑2 d后出現(xiàn)汗出，氣喘，口吐白沫，組織病理學(xué)提示嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死、腎小管細(xì)胞壞死，診斷為中毒性肝病、中毒性腎病，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。34例蒼耳子及其制劑致肝損害群案病例[10]報(bào)道于2010年1月—2015年12月，其均未在醫(yī)生指導(dǎo)下服用湯劑、院內(nèi)制劑（具體用藥不詳）等，臨床表現(xiàn)主要為消化道癥狀、肝腫大、肝功能異常等等與個(gè)案報(bào)道相似。郭漢林[11]報(bào)道12例服用鮮生蒼耳子中毒病例，起病急，病情重，主要表現(xiàn)以惡心嘔吐腹瀉為主，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷，l 例由于誤診，死于暴發(fā)性肝功能衰竭。綜合文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)病例情況，其肝腎損害臨床表現(xiàn)多為上腹脹悶，惡心嘔吐，腹痛，少尿、水腫，重者肝腎功能受損，甚至昏迷；實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)血AST，ALT，Cr，TBiL等顯著升高，組織病理學(xué)提示肝細(xì)胞變性、壞死，腎小管擴(kuò)張、腎小管細(xì)胞壞死[12]；大多因未在醫(yī)師指導(dǎo)下，自采、自食超劑量生、鮮及炮制不當(dāng)蒼耳子后2～5 d左右出現(xiàn)，停藥、保肝保腎治療有效，治療時(shí)間最短 2 d，最長(zhǎng) 3個(gè)月，多數(shù)經(jīng) 15～30 d治療臨床痊愈。亦有多例救治不當(dāng)死亡的病例發(fā)生[1215]。

32心肌損害

典型病例：朱曉東[16]報(bào)道，患者男，26歲，因鼻竇炎，自行一次服用蒼耳子20 g，3 h后出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、胸悶、出汗、咳嗽，雙肺底可聞及濕啰音，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，診斷為急性左心衰竭，治療3 d后臨床痊愈出院。馬斌智[17]報(bào)道，患者女，65歲，因鼻竇炎服用5劑含蒼耳子24 g/劑、3劑含蒼耳子15 g/劑中藥湯劑1 h后出現(xiàn)嘔吐心悸頭暈伴抽搐煩躁汗出，四肢無(wú)力，血壓測(cè)不出，心率>160次/min，考慮藥物中毒，心源性休克，室性心動(dòng)過(guò)速，治療1周后臨床痊愈出院。通過(guò)分析相關(guān)心肌損害文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床表現(xiàn)多有胸悶、心慌氣短、頭暈乏力、心律失常、左心室衰竭、甚至心源性休克，心電圖多提示STT改變、竇性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心臟停搏等，可能與超劑量或超療程不合理使用有關(guān)[18]，停藥、對(duì)癥處理后均可治愈。

33中樞神經(jīng)損害

以青少年及兒童多見(jiàn)，臨床多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、煩躁、嗜睡、抽搐、驚厥，甚至昏迷、意識(shí)不清。且往往病情較重，死亡率較高。典型病例：楊曉紅[19]報(bào)道，患兒，男，1歲6個(gè)月，因腹瀉服用蒼耳子（家長(zhǎng)自采），每日40～50粒，水煎，分2～3次口服，第3天出現(xiàn)嘔吐，間斷抽搐，實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素298 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶4 853 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶5 194 U·L-1，乳酸脫氫酶5 268 U·L-1，尿素氮1307 mmol·L-1，肌酐582 μmol·L-1。腦電圖：背景為彌漫性慢波，監(jiān)測(cè)到頻繁電發(fā)作。頭部核磁：雙側(cè)大腦半球腦腫脹，診斷為蒼耳子中毒并多臟器損傷。最終該患兒腦功能未能完全恢復(fù)，處于腦癱狀態(tài)。劉克勤[20]報(bào)道，6歲患兒，自行采食生蒼耳子30～40粒后出現(xiàn)昏迷、驚厥、呼吸困難，診斷為蒼耳子中毒，搶救1 d后死亡。

34皮膚損害

多因患者未經(jīng)醫(yī)生指導(dǎo)輕信偏方驗(yàn)方，自行內(nèi)服蒼耳子、外用生鮮蒼耳子引起。典型病例：林睦明[21]報(bào)道，患者男，56歲，因牙齦腫痛自購(gòu)蒼耳子10 g焙干研末，每次5 g，隔日1次炒蛋服用，5 d后出現(xiàn)皮膚黏膜出血，血尿，實(shí)驗(yàn)室檢查示血小板17×109個(gè)/L，凝血酶原時(shí)間 165 s，部分活化凝血酶原時(shí)間498 s，凝血酶時(shí)間 210 s，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示 ：骨髓增生活躍，顆粒巨核細(xì)胞增多，診斷為藥物性血小板減少性紫癜，經(jīng)抗炎、輸注血小板等治療1周后臨床痊愈。在此例病例中，內(nèi)服蒼耳子后引起皮膚黏膜、內(nèi)臟出血，出現(xiàn)血小板減少性紫癜嚴(yán)重皮膚反應(yīng)；實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)血小板減少，出血時(shí)間延長(zhǎng)，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示骨髓增生活躍，顆粒巨核細(xì)胞增多；需止血、輸血治療，病情較重，轉(zhuǎn)歸較差，值得引起關(guān)注。endprint

文獻(xiàn)另報(bào)道，外用生鮮蒼耳子所致不良反應(yīng)多以接觸性皮炎為主，可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、灼熱伴紅斑、水皰、糜爛及滲出等皮損；嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎；實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞升高，蒼耳子斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性；多在外用蒼耳子2 h后出現(xiàn)，預(yù)后較好。典型病例：張瑋[22]報(bào)道，患者女，48歲，因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用偏方單味蒼耳子水煮液外敷于左右膝及腕2 h后出現(xiàn)紅斑、水皰、糜爛及滲出，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 175×109/L，RBC 488×1012/L，PLT 155×109/L，斑貼試驗(yàn)結(jié)果蒼耳子陽(yáng)性，考慮接觸性皮炎，予抗感染抗過(guò)敏治療11 d后痊愈出院。盧俊德[23]報(bào)道，患者男，45歲，因風(fēng)疹瘙癢自采新鮮蒼耳子全草煎水外洗頸部4 h后出現(xiàn)燒灼感，紅腫，皮膚剝脫，實(shí)驗(yàn)室檢查示血白細(xì)胞1 320，中性粒細(xì)胞44%，考慮剝脫性皮炎，予抗炎對(duì)癥治療后22 d，臨床治愈出院。

35其他

351炎性肌病

魏婧婧[24]報(bào)道，患者男，42歲，因鼻炎生食中藥蒼耳子100余粒，2 d后出現(xiàn)雙側(cè)大腿、雙上臂、肩部肌肉對(duì)稱性無(wú)力、疼痛，并呈進(jìn)行性加重，行走活動(dòng)受限，實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酸激酶6 842 IU·L-1，乳酸脫氫酶 1 079 IU·L-1，α羥丁酸脫氫酶716 IU·L-1，肌酸激酶同工酶MB 217 IU·L-1；血細(xì)胞沉降率34 mm·h-1，肌電圖示肌原性損害，診斷為炎性肌病，治療4個(gè)月后臨床痊愈。

352食物中毒

華曙虹[25]報(bào)道24人誤服用混有蒼耳子的黃豆試制作的豆?jié){，其中4人（進(jìn)食豆?jié){量約375 g）出現(xiàn)聲音嘶啞、口渴、吞咽困難、鼻衄、嘴唇灼痛、腫脹。

353喉梗塞

張?zhí)d等[26]報(bào)道，患兒，14個(gè)月，獨(dú)自在田間玩耍時(shí)誤吸蒼耳子后出現(xiàn)咳嗽聲嘶，呼吸困難，伴發(fā)熱，喉鏡檢查示聲門(mén)區(qū)黃褐色異物橫行坎頓，考慮蒼耳子被吸入后刺入喉部軟組織并嵌頓于聲門(mén)區(qū)導(dǎo)致急性喉炎。

4毒性和機(jī)制研究

41毒性成分研究

蒼耳子中所含的化學(xué)成分種類繁多，已報(bào)道的主要有揮發(fā)油、倍半萜內(nèi)酯化合物、酚酸類、毒蛋白、氫醌及苷類等。倍半萜烯類具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抗菌、抗病毒、抗瘧、抗腫瘤和抗炎活性[27]。水溶性苷類包括羧基蒼術(shù)苷（carboxyatractyloside）和蒼術(shù)苷（atractyloside），既是蒼耳子有效成分，也是其主要的毒性成分。酚酸類研究表明具有良好的抗菌、抗病毒、消炎、鎮(zhèn)痛、止咳和抗腫瘤等生物活性[28]。黃文華等[29]從蒼耳子中分離鑒定出蒽醌類化合物：大黃酚（chrysophanol）、大黃素（emodin）、蘆薈大黃素（aloeemodin）。

隨著蒼耳子臨床廣泛應(yīng)用，有關(guān)蒼耳子毒性問(wèn)題引起國(guó)內(nèi)學(xué)者重視，很多學(xué)者就其毒性問(wèn)題開(kāi)展了深入的研究，目前研究資料提示，究其毒性各學(xué)者的觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，但大部分學(xué)者均認(rèn)為蒼術(shù)苷及其衍生物是蒼耳子的主要毒性物質(zhì)[30]。

蒼耳子中水溶性苷類主要指蒼術(shù)苷與羧基蒼術(shù)苷[31]，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[32]，羧基蒼術(shù)苷又名二萜羧酸蒼術(shù)苷或膠蒼術(shù)苷，是針狀晶體，分子式與相對(duì)分子質(zhì)量分別為C31H44K2O18S2，82684。蒼術(shù)苷具有強(qiáng)親水性和弱紫外吸收，采用親水相色譜柱用高有機(jī)流動(dòng)相以反相模式分離能獲得較好的分離度，分離效率高[33]，其毒性機(jī)制可能與抑制細(xì)胞的氧化磷酸化有關(guān)[34]。

42毒性機(jī)制研究

421急性毒性的研究

何芙莉等[35]報(bào)道，小鼠對(duì)蒼耳子水煎醇提取液經(jīng)1次灌胃給藥予昆明種小鼠，結(jié)果表明最大耐受量為 0437 g（原生藥）·kg-1，是人體口服劑量（9 g）的138倍。鄢良春等[36]通過(guò)大鼠1次灌胃給予蒼耳子（炒）水提物最大濃度藥液90，30，9 g（原生藥）·kg-1，后均出現(xiàn)活動(dòng)減少、靜俯、流涎、豎毛、閉目等癥狀，4 h后逐漸恢復(fù)正常，測(cè)定出最大給藥量為168509（原生藥） kg，相當(dāng)于藥典推薦臨床最大用藥量的1 0128倍。李孝容等[37]一次性灌胃給予小鼠蒼耳子不同劑量3種水提取物（生品、炒黃、炒焦），得出半數(shù)致死量（LD50）分別為生藥22398，31186，20683 g·kg-1，且蒼耳子對(duì)小鼠毒作用的靶器官為肝，并呈現(xiàn)一定的量毒關(guān)系。汪洋等[38]將小鼠均按以蒼耳子毒性部位LD50 1/5，1/10，1/20的高、中、低劑量連續(xù)性灌服7 d，均出現(xiàn)飲食減少、活動(dòng)減退等表現(xiàn)，高劑量組出現(xiàn)對(duì)外界如聲音、觸動(dòng)的刺激反應(yīng)遲緩，病檢肝臟可見(jiàn)小葉周邊脂肪變性及溶解性壞死、肝濁腫變性，肝損傷機(jī)制可能與肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化損傷有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道[39]，通過(guò)一次性灌胃給予昆明小鼠低、中、高濃度的蒼耳子水提取液（1668，1668，400 g·mL-1，相當(dāng)于人用最大劑量10，100，240倍），觀察呼吸系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)功能、驚厥發(fā)生等情況，發(fā)現(xiàn)只在中高劑量組可出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，且多以腎臟細(xì)胞線粒體損傷為主。

422長(zhǎng)期毒性研究

4221對(duì)肝腎的毒性盛昌翠等[40]將蒼耳子生品、炒品水提取物高低劑量組（1603，984 g·kg-1）用石油醚萃取，提取貝殼杉烯苷類成分提取物，予以小鼠連續(xù)腹腔注射14 d，觀察肝毒性情況，結(jié)果2組小鼠肝臟指數(shù)、血清氨基轉(zhuǎn)移酶及肝臟丙二醛（MDA）的含量的測(cè)定均明顯高于對(duì)照組（等體積生理鹽水組），提示蒼耳子中貝殼杉烯苷類成分具有肝細(xì)胞毒性，且隨著劑量增加，毒性增強(qiáng)，蒼耳子生品肝毒性最大；其機(jī)制可能與該成分引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷有關(guān)。劉樹(shù)民等[4142]連續(xù)4周灌胃小鼠蒼耳子低、中、高劑量水煎液（分別為104，520，2080 g·kg-1），各給藥組血清氨基轉(zhuǎn)移酶及丙二醛（MDA）含量均明顯高于對(duì)照組，提示蒼耳子對(duì)肝臟有脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的作用，且呈量效關(guān)系；停藥2周后，蒼耳子中、高劑量組AST仍顯著高于空白組（等體積生理鹽水組），提示大劑量蒼耳子產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性，肝損傷有不可逆傾向，機(jī)制可能與其影響核酸內(nèi)切酶、聚合酶的活性，干擾復(fù)制的精確性，從而引發(fā) DNA突變，影響DNA合成有關(guān)。武斌等[43]以質(zhì)量濃度 2800，112 g·L-1蒼耳子混懸液，每日2次，連續(xù)灌胃7，14，21，28 d觀察小鼠肝臟生化指標(biāo)變化及病理改變，結(jié)果蒼耳子高劑量組小鼠ALT、肝臟指數(shù)等指標(biāo)較對(duì)照組及低劑量組明顯增高，給藥28 d達(dá)峰值；停藥后給藥組小鼠的肝臟指數(shù)和生化指標(biāo)及病理改變均有不同程度的緩解，研究提示，蒼耳子具有肝毒性，且與給藥濃度和時(shí)間呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，病理改變?yōu)楦涡∪~細(xì)胞腫脹、壞死，伴炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[39]，連續(xù)12周灌胃SD大鼠蒼耳子低、中、高劑量水煎液（分別為0585，1755 8，5625 g·mL-1），直到9周以后大鼠的體質(zhì)量、部分血液學(xué)及生化學(xué)指標(biāo)BUN，Scr才出現(xiàn)輕微變化；從第4周至第8周腎臟纖維早期指標(biāo)血清透明質(zhì)酸、血清Ⅲ型前膠原含量持續(xù)升高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示即使肝臟和腎臟的病理活檢未見(jiàn)纖維化改變，但存在腎纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。endprint

通過(guò)動(dòng)物急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究，觀察其給藥后一般狀況、血液學(xué)指標(biāo)及組織病理學(xué)檢查，得出蒼耳子主要可以引起動(dòng)物肝腎損害，且呈現(xiàn)一定量時(shí)毒關(guān)系，劑量越大，給藥時(shí)間越長(zhǎng)，毒性就越強(qiáng)，這也提醒人們應(yīng)足夠重視臨床長(zhǎng)期、大劑量服用蒼耳子對(duì)機(jī)體的不良影響；臨床前動(dòng)物毒性試驗(yàn)以為臨床提供數(shù)據(jù)支持為目的，蒼耳子藥典規(guī)定用量為3～10 g，但毒理試驗(yàn)中常用較高染毒劑量，折合劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床劑量，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中暴露的毒性效應(yīng)也較臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)且嚴(yán)重，增加了毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床運(yùn)用安全性評(píng)價(jià)的不確定性，建議應(yīng)合理設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)劑量分組，同時(shí)加強(qiáng)蒼耳子毒性化學(xué)成分、毒性成分與有效成分關(guān)系的基礎(chǔ)研究，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制毒性成份的含量，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

4222神經(jīng)系統(tǒng)損害雖然臨床上蒼耳子神經(jīng)毒性不良事件屢有報(bào)道，但相關(guān)動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)研究較少。王希海等[44]采用日本大耳兔灌注蒼耳子乳劑，觀察其亞急性中毒情況，發(fā)現(xiàn)遷延性中毒死亡動(dòng)物酶組織化學(xué)及病理切片電鏡結(jié)果均以肝腎損害為主，而早期死亡動(dòng)物則可見(jiàn)腦淤血、水腫等電鏡表現(xiàn)，推測(cè)動(dòng)物早期死亡原因可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)；機(jī)制可能是通過(guò)激動(dòng)相應(yīng)受體引起神經(jīng)元細(xì)胞肌醇磷脂的水解和釋放，進(jìn)而使鈣動(dòng)員和花生四烯酸的釋放增加[19]。

43配伍減毒作用與機(jī)制

431與辛夷配伍

馬藏等[45]通過(guò)比較蒼耳子組、蒼耳子與辛夷配伍組（蒼耳子與辛夷的配伍比例為1∶2）小鼠急性毒性試驗(yàn)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果蒼耳子組最大耐受量（MTD）大于60 g生藥/kg，蒼耳子辛夷組MTD大于180 g生藥/kg，且蒼耳子辛夷組小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)高于蒼耳子組和辛夷組，耳腫脹度低于蒼耳子組，提示蒼耳子與辛夷配伍后毒性有所減小，抗炎作用增強(qiáng)，起到增效減毒作用。

432與黃芪配伍

劉樹(shù)民等[46]通過(guò)對(duì)比蒼耳子組、蒼耳子黃芪1∶1，1∶2，2∶1組小鼠在給藥4周后肝臟生化指標(biāo)、肝臟指數(shù)及肝微粒體中肝臟谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPX），還原型谷胱甘肽（GST），丙二醛（MDA）活性檢測(cè)，結(jié)果黃芪各比例組對(duì)蒼耳子引起的AST，ALT升高及肝臟指數(shù)改變有明顯抑制作用，蒼耳子黃芪2∶1組作用最好，肝微粒體中GSHPX，GST活性增強(qiáng)，MDA 含量最低，研究認(rèn)為黃芪各比例組對(duì)蒼耳子肝毒性均有抑制作用，其中蒼耳子黃芪2∶1組作用最好，其減毒機(jī)制與對(duì)抗肝微粒體生物氧化酶和藥物代謝酶活性抑制有關(guān)。

44炮制減毒毒理研究

蒼耳子生用有毒，需炮制減毒后才能入藥，炮制方法主要有炒制、燒制、蒸制、輔料制等[47]。盛昌翠等[40]采用小鼠毒性試驗(yàn)，分別腹腔注射蒼耳子生品、炒品的貝殼杉烯苷類成分提取物，發(fā)現(xiàn)蒼耳子生、炒品均有明顯肝毒性，但蒼耳子炒品較蒼耳子生品對(duì)肝臟的損傷輕，表明蒼耳子炒制后具有減毒的作用。陳健明等[48]通過(guò)對(duì)蒼耳子生品、炒品、炒后去刺品進(jìn)行小鼠扭體鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)、毒性實(shí)驗(yàn)及測(cè)定水浸出物含量，結(jié)果提示，炒后去刺蒼耳子的水浸出物含量最高，鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，同時(shí)毒性最小，這與藥典中規(guī)定蒼耳子去刺清炒是相符合的。有學(xué)者通過(guò)采用四唑氮藍(lán)法檢測(cè)蒼耳子生品及炮制品的細(xì)胞毒性，研究結(jié)果提示炮制品細(xì)胞毒性降低，抗炎作用較生品增強(qiáng)，考慮可能與蒼耳子炮制品較生品更能抑制一氧化氮合酶過(guò)表達(dá)與一氧化氮生成有關(guān)[49]。研究報(bào)道[50]，采用超高效液相色譜四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLCQTOFMS）技術(shù)對(duì)蒼耳子治療大鼠尿液進(jìn)行代謝組學(xué)分析，可發(fā)現(xiàn)潛在的10種毒性生物標(biāo)志物，提示蒼耳子擾動(dòng)了大鼠正常機(jī)體代謝，這些生物標(biāo)志物的變化主要與肝臟中脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、脂肪酸氧化代謝障礙有關(guān)，且損傷程度與劑量成正比。

5討論

51與蒼耳子相關(guān)安全性病例特點(diǎn)分析

綜合分析文獻(xiàn)涉及的病例報(bào)告，肝腎損傷是其主要風(fēng)險(xiǎn)，臨床特點(diǎn)為：①上腹脹悶，惡心嘔吐，腹痛，少尿、水腫，重者肝腎功能受損，甚至昏迷；②實(shí)驗(yàn)室檢查血AST，ALT，Cr，TBiL等顯著升高；③停藥、保肝保腎治療有效。皮膚損害亦常見(jiàn)，外用多表現(xiàn)為接觸性皮炎，內(nèi)服可引起血小板減少性紫癜、剝脫性皮炎等嚴(yán)重皮膚損害，值得引起臨床關(guān)注，并重視此安全信號(hào)的積累。此外，神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要發(fā)生在青少年及兒童患者中，其相關(guān)性有待于進(jìn)一步病例的積累和深入研究；從目前病例報(bào)告來(lái)看，特殊的值得關(guān)注的是其潛在的心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，但其因果關(guān)系尚難以確定，可能與超劑量或超療程不合理使用蒼耳子相關(guān)[18]值得臨床進(jìn)一步積累信號(hào)與關(guān)注。

52可能風(fēng)險(xiǎn)因素分析

521患者因素

患者本身缺乏專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)，常擅自自采、生用蒼耳子，多為偏方及所謂的驗(yàn)方；亦或因自身體質(zhì)、個(gè)體差異，口服或外用蒼耳子后易出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)；兒童因年齡較小，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全，易出現(xiàn)誤食、誤吸，主要表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)損害、急性喉炎為主，應(yīng)加強(qiáng)兒童看護(hù)及教育，防止采摘食用有毒植物。

522藥物因素

蒼耳子生品有毒，臨床不良事件多與使用未炮制的生品或炮制不當(dāng)蒼耳子相關(guān)，且因多為偏方、驗(yàn)方，藥物劑量超出藥典規(guī)定，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床上常易混淆的偽品有東北蒼耳子和蒙古蒼耳，雖文獻(xiàn)尚未報(bào)道兩者相關(guān)毒性研究，臨床上也未出現(xiàn)品種混淆不良事件，但同科同屬植物東北蒼耳子經(jīng)證實(shí)與蒼耳子在主要成分上基本相同，相對(duì)含量存在一定差異[6]，蒙古蒼耳與蒼耳子成分差異較大[51]，因此二者不可混用。

523醫(yī)生因素

醫(yī)師處方時(shí)存在未按藥典規(guī)定超劑量、超療程使用、醫(yī)師用藥前忽略詢問(wèn)患者過(guò)敏史、家族史、用藥史、原患疾病及心、肝、腎功能情況等均是影響蒼耳子安全性的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

53控制風(fēng)險(xiǎn)對(duì)策

531加強(qiáng)患者安全用藥意識(shí)教育，嚴(yán)格在醫(yī)師指導(dǎo)下合理使用

加強(qiáng)公眾對(duì)蒼耳子合理使用知識(shí)的宣傳和教育，不要盲目相信偏方、驗(yàn)方，不使用未炮制或炮制不當(dāng)藥材；加強(qiáng)對(duì)兒童看護(hù)，防止誤吸、誤食，預(yù)防肝損傷和神經(jīng)毒性；老年及心肝腎功能不全慎用；兒童、過(guò)敏體質(zhì)等亦慎用。endprint

532規(guī)范臨床用藥，醫(yī)師嚴(yán)格按照藥典規(guī)定處方用藥

用藥過(guò)程中注意用法用量、炮制、處方配伍等，控制其用量為10 g以內(nèi)避免超量服用，嚴(yán)格控制療程，中病即止避免長(zhǎng)期用藥引起的蓄積中毒；完善炮制工藝和標(biāo)準(zhǔn)，臨床可考慮配伍辛夷、黃芪等藥物以期達(dá)到減毒增效的作用；注意個(gè)體差異，用藥后注意密切觀察不良事件的相關(guān)臨床表現(xiàn)，以便及時(shí)處理。

533加強(qiáng)毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究

目前對(duì)蒼耳子的毒性成分研究、毒性成分與有效成分之間的關(guān)系仍不十分清楚，且目前未對(duì)蒼術(shù)苷等有毒成分制定上限標(biāo)準(zhǔn)；為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，需加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒措施。

近年來(lái)，蒼耳子相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究皆認(rèn)為肝毒性是主要的毒性作用，機(jī)制可能與肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷有關(guān)；蒼耳子神經(jīng)毒性及心臟毒性臨床不良事件屢有報(bào)道，但相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開(kāi)展較少，下一步可重點(diǎn)圍繞其神經(jīng)及心臟毒性物質(zhì)基礎(chǔ)和相關(guān)的毒性作用機(jī)制進(jìn)行探討。此外應(yīng)對(duì)蒼耳子臨床上出現(xiàn)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)血小板減少性紫癜、剝脫性皮炎引起關(guān)注，并加強(qiáng)此安全信號(hào)的積累及加強(qiáng)相關(guān)毒性機(jī)制研究，為蒼耳子臨床安全用藥提供依據(jù)。目前關(guān)于蒼耳子的文獻(xiàn)報(bào)道主要以個(gè)案報(bào)道及毒理學(xué)研究為主，缺乏規(guī)范的臨床研究證據(jù)，基礎(chǔ)研究質(zhì)量有待提高，應(yīng)積極開(kāi)展蒼耳子相關(guān)安全性相關(guān)臨床研究，不斷積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，識(shí)別藥材及臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，為制定有效的風(fēng)險(xiǎn)控制對(duì)策提供科學(xué)依據(jù)。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint