色素內(nèi)鏡在消化道早癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

董 歡，王 欣，王 娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科， 河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 河北省消化病研究所，河北 石家莊 050000)

·專題·

色素內(nèi)鏡在消化道早癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

董 歡，王 欣，王 娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科， 河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 河北省消化病研究所，河北 石家莊 050000)

提高消化道早癌的診斷率是決定患者治愈率、生存率及預(yù)后的關(guān)鍵因素。隨著近年來內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，消化道早癌的微創(chuàng)診治進(jìn)入了一個(gè)全新時(shí)代。多種內(nèi)鏡下輔助診斷手段明顯提高了消化道早癌的診斷率和治愈率。本文就色素內(nèi)鏡在消化道早癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

內(nèi)窺鏡檢查，消化系統(tǒng)腫瘤；診斷

王娜，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化科，主任醫(yī)師，臨床博士學(xué)位，碩士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)青年委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)消化專委會(huì)青年委員、河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)委員兼秘書，河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺學(xué)組副組長，石家莊市醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)候任主委。中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)消化學(xué)分會(huì)早癌學(xué)組委員，參與國家自然基金2項(xiàng)，主研省自然基金1項(xiàng)，獲得河北省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，河北醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，發(fā)表第一作者核心期刊論文10余篇，SCI論著3篇。

隨著近年來內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，消化道早癌的微創(chuàng)診治進(jìn)入了一個(gè)全新時(shí)代。消化內(nèi)鏡技術(shù)是消化道腫瘤，尤其是消化道早癌的重要診治工具。提高消化道早癌的診斷率是決定患者治愈率、生存率及預(yù)后的關(guān)鍵因素。多種內(nèi)鏡下輔助診斷手段明顯提高了消化道早癌的診斷率和治愈率。染色內(nèi)鏡在各級(jí)醫(yī)院均是一種容易普及、行之有效、簡單易行的內(nèi)鏡輔助檢查技術(shù)。我們就色素內(nèi)鏡在消化道早癌診斷中應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 色素內(nèi)鏡

色素內(nèi)鏡(chromoendoscopy， CE)又稱染色內(nèi)鏡， 是將染色原理應(yīng)用于內(nèi)鏡檢查的一項(xiàng)技術(shù)， 內(nèi)鏡下借助色素的作用早期識(shí)別普通內(nèi)鏡不易識(shí)別的消化道黏膜表面的性狀和功能特點(diǎn)，判斷病變的良惡性，觀察病變浸潤范圍及深度，定位邊界，輔助靶向活檢從而提高活檢診斷率。色素內(nèi)鏡最早源于20世紀(jì)60年代日本專家Yama Kawa提出，近年來在染色劑的選擇、顯色的生物學(xué)原理、臨床應(yīng)用的方法和優(yōu)劣評(píng)價(jià)等方面都取得了較多進(jìn)展。色素內(nèi)鏡應(yīng)用增強(qiáng)病變黏膜表面結(jié)構(gòu)的立體感，提高肉眼識(shí)別腫瘤能力，有助于內(nèi)鏡醫(yī)生有針對(duì)性地精確取材活檢，提高早癌病變的檢出率。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)染色內(nèi)鏡增加正常組織與病變對(duì)比度，使病灶范圍、形態(tài)更為明晰，比白光內(nèi)鏡對(duì)消化道早癌的檢出率準(zhǔn)確度更高，白光內(nèi)鏡檢查診斷消化道早癌的陽性率僅25%，而應(yīng)用染色內(nèi)鏡技術(shù)作為輔助診斷方法診斷陽性率為80%，最高可達(dá)90%，且便捷實(shí)用，是診斷消化道早癌的一種有力手段，且食管染色優(yōu)勢(shì)更明顯[1]。CE簡單實(shí)用，容易普及，是內(nèi)鏡檢查時(shí)的一種行之有效、簡單易行的檢查手段。

2 色素內(nèi)鏡分類

根據(jù)所使用的染色劑及其著色原理的不同[2]，可分為: ①對(duì)比法：用不被吸收的染色劑噴灑在胃腸道黏膜表面，使病變表面結(jié)構(gòu)得到強(qiáng)調(diào)，從而顯示出黏膜的微細(xì)腺管改變及立體結(jié)構(gòu)，如靛胭脂染色。②染色法：正常黏膜細(xì)胞不吸收，而這種染色劑可被化生細(xì)胞、癌細(xì)胞吸收，使黏膜逐漸染色，如美藍(lán)染色；而另一些色素化生細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞不吸收或少量吸收，內(nèi)鏡下表現(xiàn)不著色或淺著色區(qū)，正常細(xì)胞吸收色素而表現(xiàn)著色，如碘染色；③反應(yīng)法：根據(jù)正常和不同性狀病變的胃黏膜上皮細(xì)胞分泌胃酸量不同，胃酸與染色劑反應(yīng)后表現(xiàn)顏色不同，如剛果紅染色；④復(fù)合染色法：上述染色方法的聯(lián)合應(yīng)用，如靛胭脂-美藍(lán)雙色素染色法。染色劑使用方法主要是內(nèi)鏡下噴灑管直接噴灑，后用在白光內(nèi)鏡下觀察，也可在其它內(nèi)鏡下如放大內(nèi)鏡、內(nèi)鏡窄帶成像(narrow band imaging， NBI)或共聚焦內(nèi)鏡等觀察[3-4]。色素本身必須符合無毒、無害、安全，且具有顏色、與被染組織間具有親和力。見表1。

表1 消化內(nèi)鏡常用染料

3 常用染色劑及臨床應(yīng)用

3.1靛胭脂

3.1.1原理 靛胭脂不被胃腸黏膜上皮吸收，是對(duì)比性的表面黏膜染色劑，亦不與細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)結(jié)合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，黏膜表面光滑的部分靛胭脂不能沉積，而通過重力作用潴留在低凹處使得局部病灶凹凸明顯，與桔紅色黏膜形成鮮明對(duì)比，從而顯示出各種隆起、平坦、凹陷病灶的邊界，增強(qiáng)了表面形態(tài)學(xué)特征，進(jìn)而顯示出病灶的立體結(jié)構(gòu)[5]。見圖1。

圖1 靛胭脂染色

3.1.2方法 靛胭脂濃度為0.2%～0.4%，內(nèi)鏡下通過噴灑管直接噴灑在胃腸黏膜后觀察，通常在2～3分鐘后觀察效果最佳，噴灑時(shí)如果視野不清晰或有黏液可反復(fù)清洗后再次噴灑。注意靛胭脂配制濃度不是越高越好，絕大多數(shù)病變低濃度即顯示的較清楚[3]。

3.1.3臨床應(yīng)用 在胃和腸均可使用，最常用于胃部病變的診斷。因靛胭脂費(fèi)用低廉、病變檢出率高而被臨床廣泛應(yīng)用，且染料不被黏膜吸收，具有臨床安全性。內(nèi)鏡下靛胭脂染色有助于內(nèi)鏡醫(yī)生判斷胃癌前病變和早癌的邊界和性質(zhì)，指導(dǎo)內(nèi)鏡下活檢，提高檢出率[6]。與白光內(nèi)鏡相比結(jié)腸鏡下靛胭脂染色可明顯提高結(jié)腸早癌及癌前病變，尤其是平坦型和凹陷型微小病變的診斷率，是結(jié)腸癌早期篩查值得推廣的一種方法[7-8]。而且靛胭脂染色內(nèi)鏡結(jié)合放大內(nèi)鏡和腺窩分型特點(diǎn)可輔助判斷結(jié)腸息肉的惡性程度[9]。

3.2美蘭(又稱亞甲藍(lán)，次甲藍(lán)、亞甲基藍(lán))

3.2.1原理 美蘭為一種吸收性染料，其吸收進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞核著色，細(xì)胞遇到亞甲藍(lán)后呈藍(lán)色，正常細(xì)胞、化生細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞著色程度逐漸加深。正常胃黏膜、炎癥如糜爛或潰瘍病變等不著色，腸化生上皮和不典型增生為淺藍(lán)色，腫瘤病變呈深藍(lán)色或黑色[10-11]。

3.2.2方法 濃度為0.1%～0.2%，用噴灑管噴灑病灶部位3～5 ml， 5分鐘后沖洗觀察黏膜染色的情況。

3.2.3臨床應(yīng)用 用于食管和胃的腸化上皮、胃早癌上皮和正常腸道上皮染色。亞甲藍(lán)是一種解毒藥物，低濃度的亞甲藍(lán)對(duì)人體無害，臨床應(yīng)用有安全性。研究表明美蘭染色提高胃癌前病變和早癌檢出率，指導(dǎo)內(nèi)鏡下活檢[12]。結(jié)直腸癌癌前病變?cè)缙谧R(shí)別為異常隱窩病灶(aberrant crypt foci，ACF)，Kowalczyk等[13]證實(shí)美蘭染色內(nèi)鏡較白光內(nèi)鏡更易識(shí)別ACF，該方法的敏感度為0.96，特異度為0.99。可見，美蘭染色對(duì)結(jié)直腸早癌診斷有更高的敏感度和特異性。

3.3盧戈氏碘

3.3.1原理 正常食管鱗狀上皮細(xì)胞含有大量糖原遇碘后呈棕褐色，當(dāng)食管黏膜損傷、炎癥或癌變時(shí)上皮細(xì)胞內(nèi)糖原量減少甚至消失故表現(xiàn)為淡染或不染區(qū)[14]。

3.3.2方法 常用碘溶液的濃度為0.5%～0.75%，配制濃度不宜過高或過低，否則顏色過黑或染不上色。盧戈氏碘噴灑前要注意反復(fù)鏈霉蛋白酶沖洗清理食管以去掉黏液，否則影響染色。內(nèi)鏡下10～20 ml盧戈氏碘使用噴灑管均勻地從肛側(cè)到口側(cè)進(jìn)行全食道染色，邊噴灑邊退鏡吸引，直到食管入口停止噴灑，同時(shí)床頭抬高避免患者嗆咳窒息，尤其是全身麻醉患者。碘染色數(shù)分鐘內(nèi)會(huì)逐漸消失，盡快據(jù)碘染色結(jié)果靶向活檢，可數(shù)分鐘后重復(fù)染色，染色后可用2.5%硫代硫酸鈉溶液噴灑脫碘并盡量將胃腔碘液吸出減輕刺激[15]。

3.3.3臨床應(yīng)用 適用于食管染色，正常食管黏膜染色為棕褐色。食管盧戈氏碘染色判斷標(biāo)準(zhǔn)：深染區(qū)，多見于食管上皮增生，比正常食管黏膜染色更深，如糖原棘皮癥；淡染區(qū)，多見于低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia， LGIN)或急慢性炎癥；不染區(qū)，多見于原位癌、浸潤癌和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia， HGIN)[16]。食管碘染色具有以下優(yōu)點(diǎn)：①操作簡單，價(jià)格低廉，易于基層推廣；②有助于鑒別病變的良、惡性；③有助于病變范圍及浸潤深度評(píng)估；④有助于診斷食管多發(fā)癌。當(dāng)然碘染色也有不足之處，如病變表面如覆蓋非癌組織或黏液，易出現(xiàn)假陽性或假陰性，碘劑對(duì)食管和胃黏膜有一定刺激性，部分患者出現(xiàn)明顯胸骨后燒灼感、刺痛以及食管痙攣，還有少數(shù)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，所以要注意染色前詢問患者有無碘過敏史，甲狀腺功能亢進(jìn)患者及孕婦要避免應(yīng)用碘染色。內(nèi)鏡下碘染色可以清晰顯示病變部位和范圍，明顯提高食管早癌及癌前病變的診斷率[17]。研究表明，內(nèi)鏡下食管碘染色有利于不染區(qū)的靶向黏膜活檢，較白光內(nèi)鏡黏膜活檢診斷率更高，對(duì)于食管鱗狀上皮細(xì)胞增生病變?cè)\斷敏感性更高[18]。食管黏膜炎癥、LGIN、HGIN以及癌變部位都可表現(xiàn)淺染區(qū)或不染區(qū)，此時(shí)可借助“粉色征”進(jìn)行區(qū)分，即在噴灑碘溶液病變部位呈不染或者淺染表現(xiàn)后，再繼續(xù)等待2～3分鐘后，如果是HGIN或癌變部位可變?yōu)榉奂t色[19]。同時(shí)“粉色征”在NBI模式下觀察可以被強(qiáng)化呈閃亮的銀色，稱為“銀色征”。可疑早期食管癌及癌前病變借助“粉色征”或“銀色征”能進(jìn)一步提高其診斷率和靶向活檢陽性率，利用粉色征或銀色征來判斷HGIN或食管早癌的敏感度和特異度可高達(dá)88%和95%[20]。見圖2。

圖2碘染色左上：白光； 右上：盧戈氏碘染色示不規(guī)則不染區(qū); 左下：粉色征； 右下：銀色征

3.4冰醋酸(食用白醋)

3.4.1原理 醋酸通過pH值下降以后與胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)結(jié)合發(fā)生“白化”反應(yīng)，使表面變白，其變色強(qiáng)弱與細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)多少有關(guān)。與此同時(shí)，醋酸還會(huì)滲入到間質(zhì)毛細(xì)血管形成局部紅斑[21]。

3.4.2方法 最佳濃度為1.5%，應(yīng)用前充分去黏液清洗胃黏膜，后用噴灑管均勻噴灑病變后觀察，用NBI模式觀察會(huì)更加清楚。約2～5分鐘后可以再次重復(fù)噴灑。

3.4.3臨床應(yīng)用 多用于胃和食管黏膜染色，因其操作簡單、安全、有效、價(jià)廉，材料易于獲得，基層醫(yī)院應(yīng)用廣泛。醋酸“白化”反應(yīng)顯示出黏膜的微細(xì)腺管改變及立體結(jié)構(gòu)，使胃黏膜炎癥和腺瘤凸顯出來，能增加消化道扁平病變的檢出率[9]。白化反應(yīng)消失后，消化道黏膜出現(xiàn)局部紅斑。Chedgy等[22]詳細(xì)描述了此現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)該發(fā)紅區(qū)域可以提示腫瘤病變邊界。醋酸染色能夠顯著提高Barrett食管癌前病變和早期食管腺癌的檢出率，與白光內(nèi)鏡相比敏感性更高[23]；一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示醋酸染色對(duì)腸上皮化生黏膜病變?cè)\斷率具有更高的敏感性，但特異性較差[24-25]。

3.5結(jié)晶紫

3.5.1原理 結(jié)晶紫是一種吸收型的染料，正常黏膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)著色，而細(xì)胞核不著色，腫瘤由于黏膜表面上皮以及腺體破壞而不著色。

3.5.2方法 結(jié)晶紫濃度為0.05%～0.03%，可用1%龍膽紫原液溶液稀釋。結(jié)晶紫是致癌物，染色時(shí)注意要在病變表面進(jìn)行滴染，切勿噴灑，染色后用鏈霉蛋白酶沖洗后觀察。

3.5.3臨床應(yīng)用 多用于胃腸道息肉、惡性腫瘤或術(shù)后ESD標(biāo)本染色觀察。因結(jié)晶紫致癌性限制了其在臨床上的應(yīng)用。研究表明，結(jié)晶紫只被小腸及結(jié)腸上皮吸收，而不被胃黏膜上皮及鱗狀上皮吸收，且染色后可以觀察黏膜腺管開口，因此與普通內(nèi)鏡相比可以更清晰地分辨腸上皮化生的Barrett食管，提高Barrett食管診斷準(zhǔn)確率及其腸化型檢出率[26-27]。

3.6酚紅

3.6.1原理 幽門螺桿菌(H.pylori)感染部位會(huì)產(chǎn)生氨，從而使酚紅變黃，因而內(nèi)鏡下噴灑酚紅溶液后直接觀察胃黏膜，如顏色變黃則提示H.pylori感染，并能輔助判斷H.pylori感染部位和范圍。

3.6.2臨床應(yīng)用 酚紅染色多用于感染H.pylori的胃黏膜，研究表明酚紅染色與白光內(nèi)鏡相比，胃竇黏膜活檢標(biāo)本H.pylori診斷率明顯提高，從而指導(dǎo)內(nèi)鏡下靶向活檢取材[28]。

3.7剛果紅

3.7.1原理 剛果紅在胃內(nèi)pH值<3.0發(fā)生變色，呈深藍(lán)色或黑色，從而能內(nèi)鏡下區(qū)分不同區(qū)域產(chǎn)酸、低酸或無酸的胃黏膜。

3.7.2臨床應(yīng)用 國內(nèi)使用少，多用于胃黏膜染色，而異位的胃黏膜上皮不染色。利用這一原理，有助于對(duì)萎縮性胃炎的診斷和迷走神經(jīng)選擇性切除術(shù)效果的評(píng)估等，同時(shí)因胃早癌上皮細(xì)胞分泌胃酸減少所以不變色，呈深藍(lán)色或黑色，從而提示病變的部位和范圍。

3.8復(fù)合染色法

3.8.1靛胭脂-美藍(lán)雙色素染色法 先將靛胭脂噴灑在病變部位，表現(xiàn)為藍(lán)青色，此時(shí)可以清晰的觀察到胃黏膜的細(xì)微改變和立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)可疑病灶后繼續(xù)噴灑美藍(lán)，癌前病變或早癌病變著色則逐漸加深[29-30]。多用于胃早癌及癌前病變的染色，研究結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下靛胭脂聯(lián)合美藍(lán)染色對(duì)早期胃癌及癌前病變性質(zhì)和部位邊界可作出準(zhǔn)確診斷，提高了檢出率[29]，并且具有較高的特異性及敏感性，值得臨床推廣應(yīng)用[30]。

3.8.2靛胭脂-醋酸雙色素染色 先將1.5%醋酸10 ml噴灑在病變部位，在可疑病灶繼續(xù)噴灑0.2%靛胭脂10 ml后觀察病變。多用于胃和腸道早癌及癌前病變的染色，尤其是判斷病變的側(cè)向進(jìn)展范圍更有優(yōu)勢(shì)。Kawahara等[31]一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)108例早期胃癌患者ESD術(shù)前腫瘤邊界確認(rèn)做了隨機(jī)對(duì)照研究，研究表明靛胭脂-醋酸雙色素染色內(nèi)鏡較白光內(nèi)鏡、靛胭脂染色內(nèi)鏡對(duì)腫瘤邊界確定的準(zhǔn)確率更高，分別為90.7%、50%和75.9%。Hussain等[32]研究亦證實(shí)了上述結(jié)論。可見，內(nèi)鏡下靛胭脂-醋酸雙色素染色有助于判斷消化道黏膜病變的性質(zhì)和范圍，輔助早期胃癌或萎縮邊界確認(rèn)從而精確術(shù)前標(biāo)記[31]，指導(dǎo)內(nèi)鏡下胃黏膜病變的靶向活檢[33]，提高消化道早癌的檢出率[32-34]。見圖3。

圖3 靛胭脂- 醋酸雙色素染色 左：白光； 中：醋酸染色；右：醋酸聯(lián)合靛胭脂雙色素染色

總之，色素內(nèi)鏡是內(nèi)鏡下診斷早期消化道腫瘤的輔助手段，有助于提高上消化道早期癌及癌前病變的診斷率及病理活檢準(zhǔn)確率，方法簡便安全，值得基層醫(yī)院推廣。并且，將各種內(nèi)鏡染色技術(shù)聯(lián)合才能更好地發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，提高疾病早期診斷率。目前我國尚缺乏統(tǒng)一的內(nèi)鏡下消化道早癌圖像的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南，內(nèi)鏡醫(yī)師消化道早癌的診斷率和診斷的一致性還有待提高。

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Chromoendoscopyindiagnosisofgastrointestinalearlycarcinoma

Dong Huan， Wang Xin， Wang Na

DepartmentofGastroenterology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity;HebeiKeyLaboratoryofGastroenterology;HebeiInstituteofGastroenterology，Shijiazhuang050000，China

WangNa，Email:wangna1975@126.com

Diagnosis of gastrointestinal early cancer is crucial to improve its cure rate， survival rate and prognosis. With development and improvement of modern medical technology， diagnosis and treatment of gastrointestinal early cancer by minimal invasive method has entered into a new era. A variety of supplementary endoscopic diagnostic techniques have improved the detection and cure rate markedly. Here， we reviewed the application of chromoendoscopy in the diagnosis of early cancer in the digestive tract.

endoscopy， digestive system; digestive system neoplasms; diagnosis

王娜， Email:wangna1975@126.com

R935

A

1004-583X(2017)11-0934-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.004

2017-11-06 編輯:武峪峰