消化道癌前病變及早期癌病理診斷研究進展

崔晉峰，張祥宏，李月紅，吳文新

(河北醫科大學第二醫院 病理科，河北 石家莊 050000)

·專題·

消化道癌前病變及早期癌病理診斷研究進展

崔晉峰，張祥宏，李月紅，吳文新

(河北醫科大學第二醫院 病理科，河北 石家莊 050000)

消化道上皮性惡性腫瘤包括食管癌、胃癌和結直腸癌，它們均存在明確的癌前病變(上皮內瘤變/異型增生)。近年來，隨著內鏡技術的發展，早期食管癌、早期胃癌以及結直腸黏膜內瘤變/黏膜內癌越來越多的得到了人們的關注。病理診斷是影響消化道早期癌早診早治的重要因素，但是目前國際上對消化道早期癌診斷的文化差異仍較大。本文針對消化道癌前病變及早癌的病理診斷術語、診斷標準以及其病理診斷進展進行概述。

消化系統腫瘤；癌前狀態；病理學

崔晉峰(1980-)女，博士，副主任醫師/副教授，主要從事消化道腫瘤病因與腫瘤病理方面的研究。

眾所周知，惡性腫瘤的發生、發展是一個較長而復雜的過程。致癌因素所致“正常上皮-單純增生-異型增生-原位癌-浸潤癌”的演變過程被認為是癌癥發生發展的經典模式。學術界一致認為從異型增生開始即進入癌前階段。惡性腫瘤種類繁多，目前尚不能說癌前病變是所有腫瘤發生的必經階段，但多數腫瘤確實存在相關的癌前病變，在癌前病變的基礎上進一步發展為癌。而癌在生長擴散的過程中也要經歷從早期局部生長到晚期廣泛擴散多個階段。癌前病變及早期癌的存在為腫瘤的早期診斷和有效治療提供了良好的機遇和靶點。消化道上皮性惡性腫瘤包括食管癌、胃癌、結直腸癌，三者均存在明確的癌前病變(上皮內瘤變/異型增生)。早期食管癌、早期胃癌以及結直腸黏膜內瘤變/黏膜內癌等診斷理念也已成為醫學界的共識。近年來，隨著內鏡技術的發展，消化道癌前病變和早期癌越來越多的得到了人們的關注。如果能對這些病變進行準確診斷，進而通過內鏡或外科手術進行早期治療，有時可以達到根治的效果，大大提高患者的生存率和生活質量。

我國是消化道腫瘤的高發地區，食管癌和胃癌的發病率一直處于世界前列，大腸癌的發生近幾十年來也出現顯著的增長，成為威脅我國人民生命健康和經濟社會發展的嚴重問題。早期發現、早期診斷和早期治療是提高惡性腫瘤治療效果的有效手段，但長期以來我國消化道早期癌的診斷率明顯低于日本、韓國及美國等一些發達國家[1]。近些年，隨著我國經濟社會的發展，人們防癌意識的提高、消化內鏡檢查普及率提高以及逐步開展的規范舒適化內鏡精查，為提高我國消化道早癌早診早治奠定了良好基礎和發展前景。準確的病理診斷是消化道癌前病變和早期癌有效治療的前提和保證。因而，消化道癌前病變和早期癌的診斷一直是國際病理界關注的焦點問題。近年來，國內病理界在此方面做出了巨大努力，診斷規范化及水平均有了實質性提高。下面針對消化道早癌的病理診斷進展進行概述。

1 國際病理界有關癌前病變和早期癌的病理診斷術語應用和診斷標準的爭議

從病理學的角度，食管和胃的癌前病變是指上皮內瘤變/異型增生(包括原位癌)，即組織學上具有腫瘤性上皮特征，具有惡變傾向但沒有浸潤的病變。原位癌列入高級別上皮內瘤變/高級別異型增生范圍，不再另行分類。結直腸的癌前病變為結直腸上皮內瘤變(colorectal intraepithelial neoplasia )和結直腸黏膜內瘤變/黏膜內癌，后者指高級別異型增生的細胞進入黏膜固有層，但未穿透黏膜肌層者。所謂“早癌”是臨床上應用的一個籠統的概念，包括了高級別異型增生(原位癌)和早期癌。病理學上食管和胃的早期癌通常指局限于黏膜、或黏膜和黏膜下層(SM)的侵襲性癌。結直腸癌只有黏膜內瘤變/黏膜內癌的概念，沒有早期癌的診斷。

長期以來由于地域、文化等方面的原因，國際病理界，特別是日本和西方病理學家之間對消化道癌前病變和早期癌的術語應用和診斷標準存在很大爭議[2-4]。總體上，日本病理學家診斷胃腸道癌前病變和早期癌的閾值低于西方病理學家。西方的病理學家根據傳統的胃腸道的病變分類系統所診斷的高級別腺瘤或異型增生，日本的病理學家根據日本的分類系統往往診斷為癌[5]。這可能導致了日本胃癌發生率相對較高，而預后較好。20世紀末，日本學者曾組織來自12個國家31位知名病理學家在互盲的情況下對24例消化道早癌病理標本進行診斷，診斷上的分歧妨礙了國際交流與合作，同時也妨礙了臨床和基礎研究的進步[6]。主要分歧如下。

1.1日本與西方病理學家在高級別上皮內瘤變的認識和診斷標準上存在較大的分歧 日本病理學家強調惡性腫瘤的細胞學特點，尤其是核增大、深染，細胞多形性和核突顯，以及結構特點，如腺體的復雜出芽或分支形成，鱗狀上皮向下突入固有層等。他們認為只要細胞形態的異常達到可以診斷癌的標準，無論是否存在間質的浸潤，即可診斷為癌。而對于歐美病理學家來說，間質的浸潤是診斷癌的唯一標準、是良惡性腫瘤的主要區分點。

1.2日本與西方對消化道上皮性腫瘤發生的認識不同 西方的觀點，上皮性腫瘤的發生是一個由“低級別異型增生-高級別異型增生-浸潤癌”的過程；日本學者認為癌是從一開始就發生了，癌的發生是從“微小癌-小癌-癌”的過程。

1.3術語的使用不同 在日本，除食管外，幾乎不使用“異型增生”一詞，而西方病理學家更習慣使用“異型增生”。日本病理學家認為“低級別異型增生”作為一個診斷是存在疑問的，它往往會因人而異被過度診斷。西方所診斷的“異型增生”，在日本可由“反應性改變、腺瘤或腺癌”取代。

1.4西方有專門針對結直腸瘤變而非食管或胃瘤變的標準 根據這條標準，如果腫瘤細胞沒有穿過黏膜肌層侵犯SM，則不能診斷為惡性腫瘤。這一標準的基礎是淋巴結轉移不會發生在侵犯黏膜肌層之前，而在日本結直腸是否診斷癌主要是根據細胞和結構的形態變化。

2 胃腸道癌前病變和早期癌的維也納Vienna分類

由于西方和日本診斷消化道癌的癌前病變和早期癌的病理標準有很大差別，這給國際病理學家之間的交流帶來了一定的混亂。為了減少日本和西方病理學家在診斷上的主要分歧，便于病理學家、臨床醫生和流行病學家之間的合作，1998年9月在維也納(Vienna)召開了消化道早期腫瘤組織學診斷會議，會議制定了胃腸道上皮腫瘤病理診斷的Vienna分類。2000年，又對上述分類作了小的調整，最終形成了Vienna分類的修正方案(表1)[7]。Vienna分類并非是病理學診斷分類，它是為了消除西方和日本對消化道癌癌前病變及早期癌的認識和命名上的差別，避免造成臨床處理的差異而產生的指導臨床處理的工作分類。

表1 胃腸道上皮腫瘤的Vienna分類及臨床處理(2002年)

Vienna分類將消化道上皮性腫瘤分為5類：第1類是“無腫瘤(包括反應性、再生性、增生性、萎縮性或化生性)病變”，這種病變由內鏡醫師判斷是否需要隨診；第2類是“不確定是否為腫瘤性病變”，需要隨診；第3類是“黏膜低級別瘤變(低級別腺瘤/異型增生)”，此類病變進展為浸潤性癌的危險度低，但需要內鏡治療或隨診；第4類是“黏膜高級別瘤變”，該病變有浸潤或轉移的危險度高，需要醫生從內鏡、影像上綜合判斷病變的浸潤深度，決定治療方法，這類病變有時可以做內鏡治療；第5類為“浸潤性癌”，需盡早外科手術治療。

Vienna分類整合了日本和西方學者的不同觀點，提出了世界范圍內統一的分類和術語，提高了診斷的相互符合率，減少了診斷的混亂。同時該分類以病理為基礎，提出了治療建議，使分類與臨床治療緊密結合，有實用意義。但是Vienna分類也有其局限性，比如：傳統的診斷術語并未被Vienna分類所取代，這就使得相同的病變有多個診斷，比如高級別腺瘤、高級別異型增生、非浸潤癌和黏膜內癌，這導致了診斷術語上的混亂[8]。

3 世界衛生組織(WHO)消化道系統腫瘤分類中有關胃腸道癌癌前病變和早期癌的診斷標準

胃腸道上皮性腫瘤的WHO分類與Vienna分類基本相同，WHO分類是在Vienna分類的背景下產生的，是對日本、西方消化道早癌病理診斷標準差異的一種折中。考慮到異型增生一直在歐洲臨床工作中根深蒂固的應用，2010年第四版WHO分類[9]將“上皮內瘤變”和“異型增生”均視為可接受的名稱。因此，WHO分類包括：無上皮內瘤變/異型增生、不確定的上皮內瘤變/異型增生、低級別上皮內瘤變/異型增生、高級別上皮內瘤變/異型增生、黏膜下浸潤癌。雖然各國對異型增生、瘤變和黏膜內癌的定義已達成共識，但對同一病例，日本學者更傾向于診斷為癌，而歐美學者傾向于診斷異型增生。因此，消化道早期癌診斷的文化差異仍較大。

4 我國內鏡切除消化道早癌標本處理及病理報告規范

我國病理工作者參照2010版WHO消化道上皮腫瘤的分類標準討論制訂了我國的《消化道腫瘤病理規范化診斷標準》，其中對內鏡下黏膜切除術/內鏡下黏膜剝脫術(EMR/ESD)標本的固定、取材及病理診斷報告規范進行了詳細的描述，為消化內鏡相關病理學標本的采集和處理提供臨床指導，同時也規范了消化道上皮性腫瘤的病理診斷。下面就詳細介紹一下我國內鏡切除消化道早癌標本處理及病理報告規范。

4.1標本處理 需要由手術醫師完成。首先，將標本充分展平，在標本邊緣用不銹鋼細針將其完整地固定于橡膠板上。將標本在體內的相對位置做好標記，如口側、肛側、前壁、后壁等。接著及時浸沒于10倍體積的10%中性緩沖福爾馬林溶液中，固定12～48小時。最后，臨床醫生應提供詳細的理學檢查申請單，包括病史、內鏡下病變的表現和分型、既往活檢的病理診斷等。

4.2取材 仔細辨認距離病灶最近的黏膜切緣，在距病灶最近的切緣旁側1 mm開始下刀，隨后按照間隔2～3 mm的要求與第一刀平行切割組織，將所有組織取材檢查。按同一方向包埋組織。

4.3規范化的病理報告 應包括以下內容：①肉眼分型：參照內鏡醫師提供的內鏡下病變的表現和分型信息。②組織學分型：包括：無上皮內瘤變、不確定的上皮內瘤變、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變(包括原位癌、可疑浸潤癌、黏膜內浸潤癌)和黏膜下浸潤癌。③標本切緣狀態：評價水平切緣和垂直切緣有無病變殘留。若水平切緣陽性，應記錄陽性切緣的塊數；若垂直切緣陽性，應記錄腫瘤細胞所在的部位(固有層或SM)。④腫瘤侵犯深度：腫瘤侵犯深度的判斷是以垂直切緣陰性為前提的。如果癌侵犯到SM則需要測量侵犯深度。食管、胃和結腸分別以200、500、1 000 μm為界，不超過者為SM1，超過者為SM2。⑤脈管有無侵犯：黏膜下浸潤的腫瘤組織可進行特殊染色(彈力纖維染色)或免疫組織化學染色(D2-40和CD34)，以幫助明確有無脈管侵犯。⑥有無潰瘍和黏膜其他病變：潰瘍或潰瘍瘢痕、炎性反應、萎縮、化生等病變在病理診斷報告中應列出。

5 小結與展望

準確的病理診斷是消化道癌癌前病變和早期癌合理治療的保證，但由于種種原因在消化道癌，特別是胃癌的癌前病變和早期癌的病理診斷術語應用和診斷標準方面國際病理界，特別是日本和歐美病理學家之間還存在一些爭議，Vienna和WHO分類中消化道癌癌前病變和早期癌術語定義和診斷標準體現了病理界的一些共識，病理及臨床從業人員在閱讀文獻時應當充分了解此方面問題。目前，我國病理界結合國內實際已經就消化道癌癌前病變和早期癌的診斷和標本處理形成廣泛共識，并提出了診斷規范，在臨床工作中應當大力推廣、嚴格執行。

相信在腫瘤臨床和病理工作者的共同努力下，我國消化道癌癌前病變和早期癌的診斷治療水平會取得更進一步提高，惠及面將會進一步實質性擴大，消化道癌早期發現、早期診斷和早期治療的夢想一定會實現。

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Pathologicdiagnosisadvanceofprecancerouslesionsandearlycancerindigestivetract

Cui Jinfeng， Zhang Xianghong， Li Yuehong， Wu Wenxin

DepartmentofPathology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

WuWenxin，Email:wwx112@126.com

Epithelial malignant tumor in digestive tract includes esophageal， gastric and colorectal cancer， all of which have precancerous lesions (intraepithelial neoplasia/dysplasia).In recent years， with the development of endoscopic techniques，more and more attention focuses at early esophageal cancer， early gastric cancer and colorectal intramucosal neoplasia/intramucosal carcinoma. Pathologic diagnosis is a critical factor affecting early diagnosis and treatment of early cancer in digestive tract.However， the differences between Japan and the West in the diagnosis of early cancer in digestive tract are still significant.This summary involves the pathologic diagnosis terminology， diagnostic criteria and pathologic diagnosis progress of precancerous lesions and early cancer of digestive tract carcinoma.

digestive system neoplasms；precancerous conditions；pathology

，吳文新，Email: wwx112@126.com

R735

A

1004-583X(2017)11-0939-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.005

2017-11-09 編輯:王秋紅