觀點爭鳴：結構相似的化合物如何評判其創造性

魯周煌+China+IP

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，明確提出要探索建立藥品專利鏈接制度，開展藥品專利期補償的試點，完善和落實數據保護制度。國家食藥監總局副局長吳湞表示，“這三者合在一起，是知識產權保護的組合拳。這樣既有利于保護專利權人的合法權益，提高專利的質量，也有利于降低仿制藥企業挑戰專利的市場風險。”可以預見的是，醫藥領域專利問題即將成為行業熱點。

醫藥行業作為一個特殊行業，前期研發投入的成本大、周期長、風險高，能夠篩選出的化合物只有萬分之幾可能成為新藥。如果一項藥品發明所要求保護的化合物與現有技術的化合物結構不同但有一定相似性，然而該結構的不同并不能通過本領域的常規基團替換或結構的變換得到，且現有技術也沒有給出相應的技術啟示，使得本領域技術人員有動機對現有技術的化合物進行相應的結構改造，在該種情況下如何認定該發明的創造性，涉及復雜的醫藥技術問題和法律問題，亦是產業界和法律界共同關心的問題。對此，《中國知識產權》雜志于2017年10月12日專門就“結構相似化合物的創造性評判思路”召開專家研討會，邀請行業內知名專家學者進行深入探討。

因化合物專利涉及復雜的技術背景知識，本次研討專門虛擬出一份假想案例，以此為出發點進行法律和技術方面的研判與探討將更為直觀。

（一）對比文件：

（二）本發明 ：

在該案例中，（一）是現有技術，對比文件里公開了A和B連接的母核結構，只是在A環上連了一個取代基，必須有羰基的情況，R是可變的。（二）為本發明，也是母核A和B連接起來，但是取代基變成了羥基亞乙基氧基。在這種情況下，如何來評價其創造性？目前存在兩種評判思路。

思路一認為：（一）和（二）只是兩個取代基不同，因此，即使在不考慮本領域技術人員是否有動機把對比文件中羰基的取代基去掉的情況下，就可以證明本發明實際上相對于對比文件沒有創造性；思路二則認為：羰基在對比文件里起到了非常重要的作用，本領域技術人員沒有動機把這個羰基切掉，因為它是不能單獨切割開的。如果切割了以后，化合物是否還具有活性，本領域技術人員是不能完全預測到的。按照第二種思路，本發明相對于對比文件應該是有創造性的。

專家觀點：

余志祥 北京大學化學系教授

我從化學的角度談自己的看法。

假設對一個市場很好的藥物進行化合物改進，實際上有很多位點可以進行改進。但在這個假想案例中，結構的變化其實比較大，因為本領域技術人員不會想到在這個必要基團上進行改變。對比文件是一個C=O鍵相連，本發明是C-O，在化學上我們一般不會這么考慮，只會考慮把O變成S，因為相同性會多一點，但是很難會想到把這個地方變成醚鍵，這樣結構上就發生了非常大的變化。更換了一個基團后，化合物的活性完全不能預測。

同時，我們沒有辦法知道改進之后，這個化合物是否還具有原來的效果，是否還能夠通過臨床一期二期三期最后成藥。這個時候要對它進行改進，我們會做很多大量的實驗。從（一）對比文件到（二）本發明，完全不能保證最終是否可以成藥，因為進入細胞體以后可能會被其他的酶分解掉，或者還受另外的蛋白的影響，所以做藥有很大的風險。化合物的變化通過排列組合千變萬化，如果可以預測從（一）變（二）能夠成為藥，那我就成一個神了！沒有人能做到這一點！

李人久 綠葉制藥集團高級專利總監

通過本案例，目前的審查實踐可能存在不一致的做法。這個問題出在哪里？因為沒有太多相關案例可供參考。《專利審查指南》第二部分第十章“化合物的創造性”一節中規定了化合物的創造性審查標準，但對于“結構類似的化合物”沒有很具體的規定。對于藥用化合物而言，結構的微小變化都可能導致活性的較大改變，在現有技術構效關系不明確的情況下，不能僅僅根據共有的結構占比例較大而認定為結構類似。

對這份假想案例進行分析的話，從法理上分析，單獨就上述現有技術公開的內容而言，其創造性應該是非顯而易見的。如果要得出本發明不具有創造性的結論，至少需要現有技術公開其他內容。首先，是否僅僅A環和B環的結構屬于決定活性的基團結構；第二，在現有技術公開的結構中，取代基羰基R是否對活性起作用；第三，即使A環和B環的結構屬于決定活性的基團，取代基R對所述活性而言可有可無，我們還要考慮本發明的羥基二亞甲基氧基是否本領域的常規替換基團，本領域技術人員是否能夠顯而易見地想到用所述基團取代現有技術的羰基R。

實際上歐洲專利局對類似情況主張不具有創造性的要求很高。舉一個案例來說，即使通過電子等排體替換，例如把現有技術的O變成S，如果仍然具有同樣的活性，最后仍被認為有創造性。我們是否需要采取如此高的要求可以值得討論，但就假想案例的情形，在對比文件沒有公開更多內容的情況下，很難認定本發明不具有創造性。

類似的情況在美國也不會被認為缺乏創造性。在美國的案例中，不能僅僅以結構類似就認為其不具有創造性，一定需要本領域技術人員能夠預期這兩個結構相似的化合物會具有同樣的活性，否則本領域技術人員沒有動機從現有技術的化合物出發獲得本發明化合物。就假想案例而言，在現有技術構效關系不明確的情況下，本領域技術人員沒有理由預期兩個化合物具有類似的活性。

劉銀良 北京大學法學院教授

對這樣一個案例的研討還是要回到技術和專利法本身。美國《專利審查指南》（MPEP）專門有一節討論對功能相似的化合物如何來判斷其是否具有創造性（非顯而易見性）。有兩點對我們具有借鑒意義。

第一：對于結構相似且功能又相似的化合物，如果能證明改變后的結構與其功能之間具有不可預測性，就可以證明其創造性或非顯而易見性。結合虛擬案例來說，如果本領域的普通技術人員一般認為C=O結構對于其功能是不可缺少的，而虛擬案例中的發明把它改造成了C-O結構，但卻具有相似功能，這樣的情況就是不可預測的，這樣的情況就有助于判斷它具有非顯而易見性。第二：對于結構相似且功能也相似的化合物，如果主張權利的化合物具有不可預測的效果（如代謝穩定性等），而也可認為其具有非顯而易見性，即相似化合物具有意想不到的效果這種情況也有助于判斷它的非顯而易見性。endprint

總的來說，我贊同用第二種思路從整體來判斷化合物的創造性。畢竟化合物專利和其他專利不同，是對于化學基團改進的判斷，從有機化學、生物化學和藥理學角度看，對其性質還是需要從整體上加以判斷。以假想案例而言， AB雖然是母核結構，但也有可能是和受體結合有關，可能是增加它結合的有效性或穩定性。

在我國，一是要保護原研藥或創新藥，另外一方面，對于后續的改進也同樣要保護，因為后續的創新者同樣要花大量的精力去研發，也會面臨市場的風險。如何在二者之間做出權衡，并且借鑒國內外合理的經驗教訓，這里面仍有很多技術和法律的問題可以研究。

張清奎 原國知局醫藥生物發明審查部部長

對于化學領域的常識和現有技術啟示的判斷，本身是有彈性的，本領域技術人員也是不存在的。每個人判斷的時候，你的知識背景，你的經歷，你看問題的方式，都會有影響，所以肯定沒有標準答案。

判斷專利創造性非顯而易見時，如果單單看那個發明專利申請要求保護什么，具有什么特征，然后根據這個特征去尋找現有技術，這個特征在這里找到，那個特征在那里找到，所以判斷該發明是顯而易見的，這就是事后諸葛亮的思維方式！像猜謎一樣，先告訴你謎底怎么回事，再告訴你謎面，往上推都是非常容易的。審查員審查時先看到這個發明解決什么問題、怎么解決的，而做發明的時候只有現有技術，沒有答案的。我們要解決這個事后之見的問題，就是借鑒歐洲的三步法。在德國培訓寫審查意見通知書時，先不講發明，而要先找到最接近的現有技術，在這個基礎上判斷解決發明的問題是否顯而易見。

結構不相近的化合物，效果一般也可能有創造性。而結構相似時審查指南要求必須要有意想不到的效果，或者改變以后具備其他優勢，比如降低環境污染等，如果什么都沒有，且性能相近，這樣的發明是否具有創造性，過去我們是不太承認的。但現在提出也可能有創造性，或許是因為國家目前是放寬政策，鼓勵創新？從另外一個角度講，如果能夠提供解決同一問題的全新途徑或者差別比較大的途徑，那么對行業是有貢獻的，是有意義的，這種情況下也是有創造性的。這樣的化合物要申請專利，也是和現有技術有實質性區別，既不侵權也不等同，應該是要給予保護的。另外，在判斷專利的創造性和支持問題上應該持有相同標準，是相同的本領域技術人員去判斷。

在藥物化學領域，現有技術成千上萬，能把真正合適且有用的現有技術找出來本身就很不容易。同時，醫藥行業有其特殊性，做藥的難度較一般行業要大很多，這個領域的專利也不是特別多，從這個角度講，我們要靈活對待，鼓勵創新。

就這個假想案例來說，雖然化合物結構看起來相似，但現有技術沒有任何提示，本領域技術人員無法由現有技術顯而易見地推導出來，就應該得出該結構實際上與現有技術不相似的結論，從而不需要再深究其意外效果。結構是否相似的標準不是僅僅看形式，關鍵應該看本領域技術人員根據已有知識和現有技術能否預測和顯而易見推導出來。

程永順 北京務實知識產權發展中心主任

從法院的審判角度而言，不管是過去還是現在，假設對這件假想案子進行審理，首先還是要看它的結構。但如果只是機械的把一個化合物直接劃分割裂之后，將審查其他類別的標準機械的套進去，顯然是不合適的。我們對專利的保護，保護的是一個整體，一個完整的技術方案，而不是將其支離破碎分割開來進行保護。

在我看來，不管從專利授權、專利無效和專利侵權的審查和審理來看，似乎都在朝著機械、僵化的方向和趨勢發展，這樣事實上可能會損傷一些發明。專利法第一句話是要保護發明創造，而司法實踐不當的話最終卻可能損傷發明和創造。

回到這個假想案子本身的話，還是讓執法者回到立法的本意。結構近似的化合物怎么來判斷，不能用其他類似機械產品一樣的方法和標準來進行判斷，它的功能效果也不應該局限于最終的發明目的，我們要綜合看、整體看，這樣可能更公平一點。

蔣志培 原最高院知識產權庭庭長

法官在判斷非顯而易見性時，往往證據最為關鍵，這里面需要靠技術類的專家來解釋清楚。總體來講，如果新發明（二）已經在創造性上做出改變，已經是對前面的專利權利要求里不可缺少的一部分進行改進，那我們可以綜合整體來看待這個發明，遵從不機械的對待。endprint