《2017年意大利共識指南：血液系統惡性腫瘤以及接受造血干細胞移植患者HBV再激活的篩查、監測、預防和預防性治療的建議》摘譯

李 鵬， 徐 輝 譯， 丁惠國 審校

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 消化肝病中心， 北京 100069)

《2017年意大利共識指南：血液系統惡性腫瘤以及接受造血干細胞移植患者HBV再激活的篩查、監測、預防和預防性治療的建議》摘譯

李 鵬， 徐 輝 譯， 丁惠國 審校

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 消化肝病中心， 北京 100069)

血液腫瘤； 造血干細胞移植； 肝炎病毒， 乙型； 意大利； 診療準則

HBV再激活與血液系統惡性腫瘤/造血干細胞移植(haematopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者的高發病率和病死率相關，但關于這個問題的證據是有限的。本指南將提供該類患者的HBV篩查、監測、預防、治療和疫苗接種的建議。 綜合意大利不同醫學領域學會在同期刊物發表的關于血液病患者和接受HSCT患者HBV感染的系統文獻綜述(至2016年12月31日)總結出該指南。本指南根據GRADE證據質量分級和推薦強度系統對每個建議的質量進行分級(表1)。

血液病患者應在化療(chemotherapy,CHT)前篩查HBV(HBsAg、抗-HBc以及HBV陽性者的HBV DNA定量)。 所有未接受預防的HBV感染者應每月監測1次HBV DNA水平。 HBsAg陽性血液病患者和接受HSCT的患者應接受第三代抗病毒藥物作為預防措施。抗HBc陽性的淋巴瘤患者和接受HSCT的患者應接受抗病毒預防。所有HBV陰性的血液病患者應接種乙型肝炎疫苗。在不久的將來，可從設計精良的研究中獲取數據。

血液病患者HBV再激活與CHT中斷、頻繁住院、發展為肝功能衰竭和死亡有關。這些都可以通過篩查和預防的糾正措施來預防。 血液病患者的HBV再激活風險等級以及治療和免疫抑制的時間長度并不總是可以量化的。盡管現有的國際準則專家提出了建議，但由于缺乏對照研究，許多問題仍不清楚，如哪些血液病患者HBV再激活的風險較高，HBV再激活的監測、預防和預防性治療的類型及持續時間，這些問題需要進一步關注。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級(參考 GRADE 系統)

本指南綜合了意大利傳染病學會(SIMIT)，意大利血液學會(SIE)，意大利骨髓移植組(GITMO)和意大利病毒學會(SIV-ISV)的建議，總結了血液系統惡性腫瘤患者和(或)進行HSCT患者HBV篩選、監測、預防和治療HBV再激活的現有證據，彌補了目前在這個問題上的數據空白。其依據文件是來自1次SIMIT、SIE、GITMO和SIV-ISV的專家團隊參加的會議(2010年7月，羅馬)，并基于系統的文獻綜述。最初的文章已經過作者的幾輪審查，通過GRADE評估方法進行系統評估，以提供系統的證據質量分級(非常低、低、中等和高)和推薦強度(弱或強)。根據GRADE標準，如果存在偏倚風險、結果不一致、證據間接性差、結果不準確和出版偏倚等因素，則最初被認為是高質量的隨機對照研究的證據被評定為低估。另一方面，一些觀察性研究的證據，最初被認為是低質量的，如果有很大的影響，則被評為高質量。此外，該指南認為觀察性研究可提供血液系統惡性腫瘤患者結局的相關信息。

1 本指南解決的問題

1.1 HBV篩查和監測

HBV篩查和監測的目的是確定可能從接受抗病毒藥物(如預防或預防性治療)中受益的血液病HBV感染患者，并檢查可能激活的HBV復制。

1.1.1 在啟動CHT之前哪些患者應該接受篩選？ 應該使用哪些篩選測試？ 所有診斷為血液系統惡性腫瘤和接受HSCT的患者均應在開始CHT前篩查HBV感染。篩查使早期識別的已感染患者受益于抗病毒預防或預防性的抗病毒治療。血清惡性腫瘤患者的HBV篩查，尚無前瞻性隨機對照研究來建立一種更好的篩選方法，因此國際準則中關于不應使用哪些篩選試驗尚未達成一致。

推薦意見1： HBV篩選應包括HBsAg、抗-HBc和抗-HBs的血清學檢測。檢測結果為HBsAg陽性/抗-HBc陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性/抗-HBs陽性的患者應行HBV DNA定量檢測(B1)。

1.1.2 在啟動抗病毒藥物之前，應該使用HBV DNA檢測來監測HBV再激活嗎？什么是監測HBV再激活的最佳時間表？

推薦意見2：(1)接受CHT/免疫治療的所有血液病患者以及接受HSCT治療但尚未接受預防性治療的HBV感染者和慢性患者，應每月監測HBV DNA(B1)。(2)接受抗病毒預防的慢性HBV感染患者，應在預防期間周期性地檢測HBV，并在預防結束前再次檢測以監測HBV的再激活(A1)。(3)在接受抗病毒預防的HBV感染患者中，沒有數據支持HBV DNA再復制(無推薦，無數據)。

未解決的問題是慢性血液病患者[慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leakacmia, CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukaemia,CML)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)]和接受CHT(即BCR -ABL酪氨酸激酶抑制劑)治療患者的HBV復發監測時間表。這種情況可能使患者長期處于HBV再激活的風險中。

1.2 HBsAg陽性患者的預防

HBsAg陽性未接受抗病毒治療的血液病患者和接受CHT治療的患者HBV再激活發生率為10%～50%，與病死率升高有關。

1.2.1 哪些抗病毒藥物應該用于治療HBsAg陽性的患者？ 所有的HBsAg陽性患者，無論HBV DNA水平如何，均應接受抗HBV藥物。拉米夫定的功效受HBV聚合酶基因突變的阻礙，其酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基因序列的突變可導致拉米夫定耐藥。此外，最近的研究報道了接受拉米夫定預防性抗病毒的HBsAg陽性淋巴瘤患者的HBV再激活率為20%～30%。

推薦意見3：(1)HBsAg陽性的血液病患者應使用第三代抗病毒藥物(恩替卡韋或替諾福韋)治療，無論HBV DNA水平如何(B1)。(2)目前，恩替卡韋和替諾福韋是具有高遺傳阻力的藥物，用于治療慢性HBV感染的血液病患者優于拉米夫定，無論其HBV DNA水平如何(恩替卡韋A1，替諾福韋B1)。

恩替卡韋和替諾福韋無骨髓抑制作用，具有良好的安全性。以前拉米夫定的使用和腎功能情況可指導HBsAg陽性血液病患者抗病毒藥物的選擇。在嚴重腎損傷患者中，與替諾福韋相比，恩替卡韋可能是更好的治療方案，因為其誘導近端腎小管功能障礙和腎功能不全的風險較低。然而，如果患者以前接受過拉米夫定治療，由于存在一定的耐藥率，替諾福韋優于恩替卡韋。

1.2.2 HBsAg陽性患者應進行多長時間的抗病毒預防？

推薦意見4：(1)抗病毒預防應至少在啟動CHT前1周或啟動CHT時進行。應在CHT期間繼續進行，并持續到CHT停止后至少12～24個月(B1)。(2)抗病毒預防后繼續監測延遲的HBV再激活至關重要(A1)。

CHT停止后抗病毒治療的持續時間是討論的主題，因為目前沒有評估CHT后治療最佳持續時間的隨機研究。尤其是，恩替卡韋和替諾福韋是否應在活動性肝炎患者中定期或無限期地服用，取決于基線HBV DNA水平(>4log10拷貝/ ml)、氨基轉移酶水平和纖維化/肝硬化程度。HBV DNA和HBsAg的消失提示感染的消除并允許中止抗病毒治療，而HBV DNA和HBsAg的消失與抗-HBs的出現相關。對于接受HSCT的HBsAg陽性患者，由于缺乏治療最佳持續時間的數據，關于繼續進行抗病毒治療的時間存在爭論；然而，在抗病毒預防停止后進行延遲HBV再激活的后續監測很明顯是合理的。

1.3 HBV感染患者的預防措施：哪些HBV感染患者應接受抗病毒預防？抗病毒預防需要多長時間？

肝炎治愈(HBsAg陰性/抗-HBc陽性/抗-HBs陽性或陰性)患者的HBV再激活與患者免疫功能障礙的相關性日益增加，尤其是在血液系統惡性腫瘤的患者中。據報道，這類不接受抗病毒預防的患者HBV再激活的發生率為4.1%～41.5%。

1.3.1 淋巴瘤和HBV感染治愈的患者

推薦意見5：淋巴瘤和HBV感染治愈的患者，將恩替卡韋和替諾福韋作為預防HBV的選擇性藥物，拉米夫定作為替代選擇藥物(B2)。

2項隨機研究使用恩替卡韋和替諾福韋進行一級預防，以預防血液系統惡性腫瘤和已治愈肝炎患者的HBV再激活。同一類患者的拉米夫定使用未進行對照研究。在免疫功能低下的已治愈肝炎患者中，拉米夫定是一種安全且耐受良好的藥物，所以在其使用中必須仔細監測可能出現的耐藥病毒株。然而，已治愈HBV感染和HBV DNA不可檢測以及預計接受抗病毒預防治療少于6個月的患者，拉米夫定耐藥性發展的潛在風險很小。因此，雖然這個問題的經濟學研究(成本和資源利用)沒有確定，但由于拉米夫定成本最低，所以選擇最便宜的抗病毒藥物是合理的。

推薦意見6：預防抗病毒應在啟動CHT前至少1周開始，或在CHT停止后服用至少12個月(B1)。

盡管關于CHT開始之前的幾周內是預防開始的最佳時間已達成一致，但停止預防HBV的最佳時間尚未可知。免疫恢復期可能是停止抗病毒預防的最佳時機；然而，缺乏可靠的免疫恢復生物標志物使預防的最佳持續時間無法定義，特別是在血液系統惡性腫瘤的患者中。HBV感染的淋巴瘤患者停止預防性抗病毒后延遲性HBV再激活的發生率也是未知的。

1.3.2 急性T淋巴細胞白血病(acute T cell leukaemia,ATL)、MM、CLL和其他已治愈HBV感染的血液系統惡性腫瘤患者

推薦意見7：(1)已治愈HBV感染的ATL、MM和CLL的患者應進行預防性抗病毒治療(C2)。(2)CLL患者在治療12個月內服用拉米夫定(C2)，而ATL和MM患者的HBV預防性抗病毒治療尚未有研究(無推薦，無數據)。

在BCR-ABI酪氨酸激酶抑制劑(即伊馬替尼、達沙替尼)治療中，HBsAg陽性的CML患者HBV再激活3例，HBV已治愈CML患者HBV再激活1例。目前，沒有研究提出BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑治療期間監測或預防CML患者HBV再激活的更好的干預策略。關于CLL，建議在HBV陽性患者中慎用依羅替尼和依魯替尼，但最佳干預措施尚不清楚。

1.4 自體HSCT和同種異體HSCT患者的HBV感染管理策略：哪些HSCT接受者應接受抗病毒預防？應該使用哪種抗病毒藥物？抗病毒預防需要多長時間？

HSCT特別是同種異體HSCT是導致HBV再激活的高風險治療，據報道，在HBsAg陽性患者中的發生率高于HBV清除的患者。

1.4.1 HBsAg陽性的自體和同種異體HSCT接受者

推薦意見8：(1)所有HBsAg陽性的HSCT受體均應接受預防性抗病毒治療，不論HBV DNA的水平如何(B1)。(2)應用恩替卡韋或拉米夫定進行抗病毒治療(B1)。(3)抗生素藥物應在HSCT手術前至少1周開始，并持續至少12個月(B1)。

在接受HSCT的HBsAg陽性患者中，恩替卡韋是唯一使用的高遺傳障礙抗病毒藥物，在這類患者中沒有使用替諾福韋的數據。關于抗病毒治療的持續時間，由于HSCT患者的總體病死率高，發表的研究有限。然而，這類患者終身抗病毒治療是合理的。HBV DNA陰轉伴隨HBsAg/抗-HBs血清學轉換，表示HBV感染治愈，可以停止抗病毒治療。

1.4.2 已治愈HBV感染的自體和接受者

推薦意見9：所有抗-HBc陽性的HSCT接受者均應接受拉米夫定的預防性抗病毒治療，不論HBV DNA的水平如何，治療持續時間至少18個月(B1)。

理想情況下，抗病毒預防的持續時間應基于免疫機能(即CD4+計數增加到200～400細胞/mmc以上)，可能需要對同種異體HSCT受體隨訪數年。在預防中止時，應進行病毒血癥反應和血清反轉的密切監測。監控的時間并沒有確定。

1.4.3 抗HBV陽性、HBV陰性的同種異體HSCT供體

推薦意見10：(1)所有的供體為抗-HBc陽性/抗-HBs陽性或陰性(HBV DNA陰性)的HBV陰性同種異體HSCT受體，應接受拉米夫定的預防性抗病毒治療(B2)。 (2)應用拉米夫定預防治療的持續時間尚無定論(無建議，無數據)。

1.5 有或無肝炎的血液病患者治療HBV再激活時，第三代抗HBV藥物是否應優先于第一代或第二代抗病毒藥物？

推薦意見11：沒有研究直接比較第三代抗病毒藥物與第一代或第二代抗HBV藥物治療血液病患者CHT免疫抑制期間HBV再激活(含或不含肝炎)的臨床療效。然而，這些患者的嚴重后果(CHT中斷、頻繁住院、肝衰竭和死亡)提示HBV再激活的抗病毒治療不可或缺。因此，應使用高效率和高抗性屏障(第三代抗HBV藥物)的抗病毒藥物(強烈推薦，無數據)。

隨機研究表明，在慢性HBV感染的免疫活性患者中，較高的HBV DNA不可檢測比例與恩替卡韋+拉米夫定、恩替卡韋+阿德福韋或替諾福韋+阿德福韋的使用有關。此外，在網絡Meta分析中，使有免疫活性的慢性HBV感染患者達到HBV DNA低于檢測水平，替諾福韋比拉米夫定顯示出更高的療效。

免疫受損的慢性乙型肝炎患者根據病情的嚴重程度，應延長其抗病毒持續時間(甚至超過12個月)并繼續進行免疫抑制治療。該類患者HBV的再激活通常與抗病毒藥物的延長使用和高水平的病毒復制有關，而這也促進了在低基因屏障抗病毒藥物治療期間抗性菌株的選擇，如拉米夫定。恩替卡韋和替諾福韋比拉米夫定具有更高的抗病毒效力，其使用期間耐藥突變低或無耐藥突變。最近，針對替諾福韋的新靶向藥物(前提是替諾福韋甲酰胺治療有免疫活性的慢性乙型肝炎患者)的2項隨機研究顯示，替諾福韋甲酰胺有效，并且比替諾福韋的副作用少(骨和腎)。只有一項回顧性研究和2項病例研究報道了應用較高抗病毒效力和高基因屏障藥物(如恩替卡韋或替諾福韋)使血液病患者獲得成功治療的案例。

1.6 血液系統惡性腫瘤患者和(或)接受過HSCT的患者HBV感染免疫：患有血液系統惡性腫瘤的患者/接受過HSCT的患者應接種疫苗嗎？應采用哪一種HBV疫苗接種方案？

推薦意見12：所有篩查時為HBV陰性的血液系統惡性腫瘤和(或)接受HSCT的患者，均應接受HBV疫苗接種，并應定期監測其抗-HBs滴度(C1)。

推薦意見13：一般建議采用標準接種方案(0、4和6個月時各20 μg)；然而，在0、2、4和6個月分別注射20 μg HBV疫苗的密集計劃可能是常規方案的替代方案，其最終目的是獲得更好的疫苗接種反應(C1)。

一般來說，在具有血液系統惡性腫瘤(包括急性白血病和其他骨髓增生性疾病)的成人中，抗HBV疫苗應在腫瘤治療開始前1～2周或CHT完成后3個月注射。在開始調理方案之前，應對HBV陰性的自身或同種異體HSCT患者進行HBV疫苗接種。對于同種異體HSCT，還建議HBV陽性接受者的供體接種疫苗，這是因為供體HBV接種的適應性免疫應答可以保護受體以避免HBV的再激活。

2 結論

關于HBV篩查和監測、預防慢性或已治愈HBV感染患者HBV再激活以及HSCT中HBV感染的管理等大多數問題都是由中等質量證據的建議來處理的。HBV免疫和HBV再激活的治療由低質量證據的研究支持。拉米夫定已治愈患者的HBV再激活監測和HBV陽性供體的HSCT接受者的預防性治療持續時間仍然是研究空白領域。此外，到目前為止，科學文獻沒有提供已治愈HBV感染的ATL/MM患者的相關性指導。

未來尤其需要隨機對照實驗等高質量的研究來提供明確的證據：(1)淋巴瘤以外的血液疾病中HBV再激活的風險；(2)新的靶向生物制劑導致HBV再激活的風險；(3)HBsAg陽性或抗-HBc陽性的接受CHT免疫治療或HSCT的血液病患者進行HBV預防的持續時間；(4)抗病毒藥物停止后HBV DNA監測的持續時間；(5)乙型肝炎疫苗接種的最佳藥物或藥物組合；(6)血液病患者中最有保護性的HBV免疫方案。

[本文首次發表于Clin Microbiol Znfect, 2017]

引證本文：LI P, XU H, DING HG. An except of Italian consensus guidelines for the recommendations for screening, monitoring, prevention, prophylaxis and therapy of hepatitis B virus reactivation in patients with haematological malignancies and patients who underwent haematological stem cell transplantation - a position paper(2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2087-2090. (in Chinese)

李鵬， 徐輝， 丁惠國. 血液系統惡性腫瘤以及接受造血干細胞移植患者HBV再激活的篩查、監測、預防和預防性治療的建議[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2087-2090.

(本文編輯：林 姣)

AnexceptofItalianconsensusguidelinesfortherecommendationsforscreening,monitoring,prevention,prophylaxisandtherapyofhepatitisBvirusreactivationinpatientswithhaematologicalmalignanciesandpatientswhounderwenthaematologicalstemcelltransplantation-apositionpaper(2017)

LIPeng,XUHui,DINGHuiguo.

(CenterofHepaticandDigestiveDiseases,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

hematologic neoplasms; hematopoietic stem cell transplation; hepatitis B virus; Italy; practice guideline

R733； R512.62

B

1001-5256(2017)11-2087-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.007

2017-07-28；

2017-07-28。

李鵬(1977-),男, 副主任醫師,主要從事肝硬化門靜脈高壓的機制、肝癌早期篩查及診斷方面的研究。

丁惠國, 電子信箱: dinghuiguo@ccmu.edu.cn。