原發性膽汁性膽管炎的遺傳學研究現狀

李奕康， 馬 雄， 唐茹琦

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化病研究所， 上海 200001)

原發性膽汁性膽管炎的遺傳學研究現狀

李奕康， 馬 雄， 唐茹琦

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院 消化內科， 上海市消化病研究所， 上海 200001)

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種具有明顯遺傳易感性的自身免疫性肝病。近年來開展的全基因組關聯分析和基因芯片等遺傳學研究，在揭示PBC的發病機制中發揮著重要的作用。PBC的易感基因主要分為人類白細胞抗原基因和非人類白細胞抗原基因兩大類，其易感位點大多與免疫調節相關，表明免疫調節通路紊亂可能在PBC的發病中起關鍵作用。此外，這些候選基因的加權基因風險評分在一定程度上可能預測PBC的發病風險。如今，約有1/3的PBC患者對現有的PBC標準治療藥物熊去氧膽酸反應不佳。因此，易感基因對應的靶向藥物有望成為有效的替代療法。

膽管炎， 膽汁性； 膽汁淤積； 疾病遺傳易感性

原發性膽汁性膽管炎(PBC)，原名為“原發性膽汁性肝硬化”，是一種具有明顯遺傳易感性的，以肝內小葉間膽管非化膿性炎癥損傷及血清中高滴度抗線粒體抗體為特征的慢性進行性膽汁淤積性肝病[1]。在40歲以上的婦女中，PBC的發病率約為1/1000，并呈逐年升高的趨勢[2]。我國PBC的發病率和病死率均明顯高于世界其他地區[3]。因此，明確其遺傳學發病機制，制定在根源上防治PBC的策略至關重要。目前，在揭示PBC的發病機制，篩查PBC高危人群的遺傳學研究中，全基因組關聯分析(genome-wide association study，GWAS)和基因芯片(immunochip studies，ICHIP)等研究發揮著重要的橋梁作用[4]。其中，GWAS能夠以基因組中的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)為分子遺傳標記，在全基因組水平上進行對照分析或相關性分析，從而發現與PBC相關的遺傳變異；而ICHIP則涵蓋186個已知的自身免疫性疾病的易感區域上的196 524個遺傳多態性，能夠深入剖析這些區域內常見和罕見的遺傳變異與PBC的關聯[5]。現就PBC的遺傳學研究進展進行綜述。

1 遺傳學研究

家系調查[6]表明，PBC患者同胞的患病風險比正常人高9.5倍，其一級親屬的患病率比正常人高5.8～9.7倍。此外，在雙胞胎PBC患者中，同卵雙胞胎的同病率高達63%，而異卵雙胞胎的同病率為0，提示PBC具有明顯的遺傳傾向。GWAS等遺傳學研究進一步證實了遺傳因素與PBC的發病密切相關。現已發現的PBC易感基因主要有人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因和非HLA(non-HLA)基因2大類。

1.1 HLA基因多態性 HLA是現已證實的與PBC發病關系最密切的基因[7-9]。HLA復合體位于6p21，可以表達自身抗原，參與抗原遞呈，誘導免疫耐受和參與免疫調節。根據HLA的結構及其特點，HLA復合體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區。而現有研究表明，參與PBC發病的主要是HLA-Ⅱ類基因。其中，相關性最強的是HLA-DRB1、HLA-DQA1和HLA-DQB1基因[8-10]。在歐洲和北美高加索人群中，DRB1*0801與PBC相關最為常見[11-12]；在日本人群中，DRB1*0803提示與PBC相關聯[13]；在我國人群中，PBC患者出現DRB1*07、DRB1*08，DRB1*0801的頻率較健康對照組顯著升高[14-15]，提示PBC的遺傳易感性存在種族差異。薈萃分析[16]顯示，HLA-DR*07、08基因是PBC的危險因素，而DR*11、*12、*13和*15則可能是保護因素。其中，HLA-DRB1等位基因的多態性所編碼的不同DRB1氨基酸殘基，可能通過影響對抗原的結合親和力，進而影響PBC的遺傳易感性[17]；保護性的遺傳位點DRB1*11和DRB*13在對抗HCV、HIV和人類乳頭瘤病毒中也具有重要作用，提示PBC的發病機制還可能與病原體感染有關[18]。盡管HLA基因與PBC發病關系密切，但有80%～90%的PBC患者并未攜帶這些常見的HLA基因變異，提示在non-HLA基因中可能也存在與PBC發生發展相關的基因位點。

1.2 non-HLA基因多態性 目前GWAS、ICHIP等9項大型研究[19-27]共發現了30多個non-HLA基因位點與PBC相關(表1)。這些GWAS研究在基因組水平發現了許多與PBC相關的易感位點和生物學通路，加深了對PBC遺傳結構的認識，進一步揭示了遺傳因素在PBC發生發展中的重要作用。此外，non-HLA基因在PBC的發病中也具有極其重要的作用。這些基因大多已證實與其他自身免疫性疾病相關，并有可能參與包括PBC在內的自身免疫性疾病的免疫調節紊亂[8]。其中，IL-12A及IL-12RB2是在GWAS研究中被證實與PBC關聯最緊密的non-HLA基因位點[28]，提示IL-12免疫調節信號通路相關基因可能在PBC的發病中發揮著極其重要的作用。IL-12細胞因子家族是一組共享蛋白質鏈的異二聚體分子，包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35，其主要涉及IL-12/Th1通路和IL-23/Th17通路。其中，IL-12通過刺激Th1細胞的免疫應答[28]，主要參與PBC的發生；而IL-23/Th17細胞信號通路則是PBC進展的重要原因[29]。在被證實與PBC相關的基因中，至少有10個基因與IL-12相關免疫調節通路直接或間接相關——干擾素調節因子(interferon regulatory factors，IRF)5、細胞因子信號轉導抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)1、核因子-κB(NF-κB)1和腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor superfamily，TNFSF)1A均參與IL-12的產生[30]，IRF8和TNFSF15通過其編碼產物調節IL-12及INFγ的產生[21,30]，IL-12A和IL-12RB2分別是編碼IL-12及其受體的基因，酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TYK)2和信號轉導及轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)4則被證實可影響IL-12信號通路的下游[31]。然而，由于IL-12家族的復雜性以及對其涉及通路功能的認識不充分，IL-12相關通路在PBC發病發展中的確切機制尚不明確。

此外，在與PBC發病相關的non-HLA基因中，TNFRSF1A、CD80、RPS6KA4、MAP3K7IP1和NF-κB這5個候選基因可能與NF-κB信號通路有關。其中，TNFRSF1A是編碼腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)1的基因，已被證實與多種自身免疫性疾病有關[32]，可通過調控Kupffer細胞及肝星狀細胞的激活，導致肝纖維化。在動物實驗[33]中，TNFRSF1A-/-小鼠還被證實可以減輕二甲基亞硝胺導致的肝纖維化。CD80是位于抗原遞呈細胞表面的共刺激分子，與T淋巴細胞表面的CD28相互作用，可激活幼稚CD4+Th0淋巴細胞，并使之在IL-12和IL-12R的作用下分化成Th1淋巴細胞，參與免疫應答[34]。RPS6KA4可以抑制Toll樣受體依懶性細胞因子的表達[24]，影響調節性T淋巴細胞的功能，破壞免疫耐受，誘導自身免疫反應。MAP3K7IP1可以編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是參與細胞轉錄和凋亡相關信號轉導通路的重要組成成分[35]。值得注意的是，TNFRSF1A、CD80、RPS6KA4和MAP3K7IP1還是參與NF-κB活化的基因[24]；而NF-κB本身是參與多種免疫調節基因表達的轉錄因子，并在類風濕性關節炎和多發性硬化等自身免疫疾病中高度活化。同時，NF-κB p50-/-小鼠表現出進展性的肝臟炎癥和纖維化，NF-κB還參與調節活化肝星狀細胞存活和凋亡的平衡[36]，均提示NF-κB信號通路可能在PBC的發病中具有重要作用。此外，Qiu等[19]在我國漢族人群中證實了IL-21、IL-21R、CD28/CTLA4/ICOS、ARID3A及IL-16等基因與PBC發病相關，并通過組織學研究發現PBC患者肝臟內IL-21和IL-21R表達顯著上升，IL-21+細胞水平及IL-21R+細胞水平均與肝炎癥程度和纖維化程度呈正相關，表明IL-21免疫調節通路、CD4 T淋巴細胞的激活和T淋巴細胞共刺激也可能是PBC發展的重要因素。總之，多種non-HLA基因及其對應的信號通路可能通過免疫調節參與PBC的發病，但其確切功能仍有待進一步研究。

表1 與PBC顯著相關的non-HLA基因位點(P<5×10-8)

基因位點研究者人群候選基因SNP比值比(95%可信區間)組合P值17q12 Liu等[22] 英國人 ORMDL3,ZPBP2,GSDMB,IKZF3rs8067378 1.26(1.19～1.34) 6.05×10-14 17q21Liu等[22]英國人MAPT,CRHR1rs175648291.25(1.16～1.35)2.15×10-919p12Liu等[22]英國人TYK2rs345364431.91(1.59～2.28)1.23×10-1219p13.3Qiu等[19]中國漢族ARID3Ars104159760.77(0.72～0.84)3.61×10-1219q13Liu等[25]意大利人SPIBrs37455161.462)7.97×10-1122q13Mells等[24]英國人MAP3K7IP1rs9684511.27(1.18～1.38)1.08×10-9Liu等[22]英國人SYNGR1,PDGFB,RPL3rs22674071.29(1.21～1.38)1.29×10-13

注：1)研究人群均為歐洲血統；2)95%可信區間無法獲取

1.3 其他遺傳學因素 研究[37]表明，PBC患者與健康人群相比X染色體單體率上升，Y染色體丟失率增加，提示PBC的發病還可能與性染色體缺失有關。此外，Selmi等[38]發現同卵雙胞胎PBC患者和正常同卵雙胞胎相比，有60個甲基化差異區域，其中51個位于X染色體，可能與PBC好發于女性有關。同時，有研究[39]發現PBC患者自身免疫性T淋巴細胞的CD40L、LIGHT、IL-17和IFNγ等基因啟動子區域組蛋白H4乙酰化，且血清中存在81種差異表達的miRNA[40]。因此，DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA干擾等表觀遺傳修飾也可能參與PBC的發病。

1.4 遺傳學研究的局限性 盡管遺傳學研究的開展發現了越來越多與PBC相關的基因，但這些基因僅能夠解釋不足20%PBC患者的遺傳性[22,41]。其原因可能是相關研究的樣本數較少，風險基因座內等位基因的異質性較大[17]，GWAS等技術無法檢測到可能具有強烈效應的低頻、罕見變異[42]及非SNP結構改變[31](如基因拷貝數的改變、表觀遺傳修飾及基因與環境因素的相互作用)。此外，GWAS研究的芯片中檢測到的SNP尚不能覆蓋基因組所有的SNP，很多研究是根據SNP之間的連鎖不平衡挑選tag SNP進行檢測。因此，GWAS研究所發現相關聯的SNP在多數情況下并不是疾病真正的易感位點，而是與致病位點處于高度連鎖不平衡。因此，僅根據GWAS研究并不能發現PBC的所有易感基因和真正的致病位點。

如今，隨著外顯子和全基因組的新一代基因測序技術的發展以及成本的不斷下降，通過大規模測序來鑒定PBC的遺傳位點成為可能。然而，基因組測序并不能直接反映PBC發生發展過程中RNA水平和蛋白質水平的變化，所以在確定易感基因之后仍需進行功能研究。因此，基于轉錄組學和蛋白質組學的大樣本研究具有重要的價值[43]。綜上所述，雖然GWAS研究通過在基因組水平確定了許多PBC的易感位點和相關的生物學通路，但仍需要進一步精細定位易感基因和對其進行生物學功能研究。為揭示PBC遺傳學發病機制，新一代基因測序技術以及將遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和臨床中間表型整合到GWAS研究中可能是未來研究的趨勢。

2 臨床應用

GWAS等遺傳學研究加深了對PBC遺傳結構的認識，但是如何把所得的遺傳學信息應用于臨床仍在探索之中。現有的嘗試主要是應用易感位點進行PBC的患病風險評估以及為熊去氧膽酸(UDCA)治療不佳的PBC患者尋找潛在的替代治療方案。

2.1 風險評估 為嘗試將PBC現有的遺傳信息應用于臨床，Dong等[44]利用26個PBC易感位點制作加權基因危險風險評分，在識別個體發生PBC的風險中取得較好的預測效果，受試者工作特征曲線下面積為0.82。最高風險組比最低風險組的PBC發病風險增加了9.31倍。因此，隨著臨床測序的普及其預測值準確度的提高，利用遺傳信息有望在診斷PBC及篩查高危人群中起到重要的作用。

迄今為止，對于PBC風險評估的遺傳學研究主要集中在篩查發病相關的遺傳變異，鮮有對治療應答及其并發癥相關的遺傳學研究，而后者對于PBC臨床風險分層和預后有更重要的意義。有研究[45]對接受UDCA治療的PBC患者開展預后評分，其預測值有一定的價值，陽性者5年和10年生存率分別為98%和88%，但該評分標準卻未包括遺傳因素，表明遺傳學信息在PBC臨床風險分層和預后評分中的作用尚未被發掘。因此，開展與PBC治療應答相關的多中心大樣本大型遺傳學研究，對于PBC患者選擇最佳的治療方案與時機有重要意義。

2.2 替代治療

如今，PBC的一線治療藥物主要是UDCA。作為一種無毒性的次級膽汁酸，UDCA具有促進內源性膽汁酸排泄，拮抗疏水性膽酸細胞毒性，保護肝細胞，抑制內源性膽固醇合成，促進其代謝，參與免疫調節和抑制炎癥反應等作用。因此，UDCA可以改善大部分PBC患者的肝功能，延緩肝臟組織學進展，減少對肝移植的需求。但仍然有約1/3的PBC患者對UDCA的治療反應不佳或者沒有應答，從而導致病情進展。因此，亟需找到新的替代治療方案。現有的補充治療藥物中，奧貝膽酸(OCA)可顯著降低對UDCA應答不佳患者血清GGT、ALP、ALT及TBil水平[46]，已被美國食品藥品監督管理局批準為新的PBC治療藥物。OCA可聯合UDCA應用于對UDCA治療不佳者，也可單獨用于不能耐受UDCA治療者[47]，但OCA并不能改善PBC患者的肝纖維化水平，還會增加皮膚瘙癢及嚴重不良事件的發生率[48]。而其他治療藥物如非諾貝特[49-50]、環孢霉素A[51]等療效尚不盡人意。研究表明，PBC的易感基因可能是新的治療靶點，并有望成為現有治療方案的重要補充。

2.2.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗是B淋巴細胞表面分子CD20的特異性抗體，現已應用于多種自身免疫性疾病的治療。在已知的PBC候選基因中，POU2AF1和IKZF3可編碼促進B淋巴細胞成熟的轉錄因子，并促進生發中心的形成；IL-7R參與前B淋巴細胞的增殖；ARID3A則是一種B淋巴細胞限制性的轉錄因子，可激活免疫球蛋白重鏈基因轉錄，并參與自身免疫反應[52]。因此，B淋巴細胞可能在PBC的發病中起到重要作用，為利妥昔單抗用于治療PBC提供了重要的理論依據。現已證實，利妥昔單抗可以明顯降低對UDCA治療不佳的PBC患者體內自身抗體水平[53]。然而，在PBC小鼠模型中，利妥昔單抗卻導致了更為嚴重的膽管炎，引發了對其治療安全性的擔憂[54]。因此，未來仍需要進一步探究利妥昔單抗對PBC的治療效果及安全性。

2.2.2 優斯它單抗 優斯它單抗的治療靶向位點是IL-12的亞基IL-12 p40，該亞基是與PBC發病密切相關的IL-12信號通路的重要組成部分[31]。此外，優斯它單抗已被應用于治療克羅恩病和銀屑病等自身免疫性疾病。然而，在一項多中心的Ⅱ期試驗[55]中，經過優斯它單抗的治療，PBC患者的ALP水平、血清TBil水平及增強肝纖維化評分并未得到明顯改善。

2.2.3 TNFα抑制劑 TNFα可激活細胞內的多種信號通路，在肝臟內環境平衡中有著重要作用[56]。在與PBC相關的候選基因中，與TNFα信號通路相關的有DENND1B、TNFRSF1A和TNFAIP2[21,24]，但TNFα抑制劑是否對UDCA治療不佳的PBC患者具有治療效果尚不明確。

此外，其他潛在的治療靶點還有IL-21和IL-16。其中，IL-21主要由輔助性濾泡T淋巴細胞(follicular helper T cells，Tfh)產生，而Tfh細胞表面的特異性標志物由PBC的易感基因CXCR5編碼[24]。IL-21和其受體IL-21R的結合可以激活包括STAT1和STAT3等多種下游信號分子，而這些信號分子對于T淋巴細胞、B淋巴細胞及自然殺傷細胞的增殖分化都有重要作用。同時，與PBC顯著相關的IL-12也可以誘導IL-21和IL-21+INFγ+CD4 T淋巴細胞的產生，進而參與免疫調節[57]。因此，IL-21可能是PBC的重要治療靶點。此外，IL-16是一種T淋巴細胞趨化因子，與CD4 T淋巴細胞的積累相關，其中和性IL-16抗體在動物實驗中可以預防胰腺炎和自身免疫性1型糖尿病[58]，但用于治療PBC的研究仍有待開展。

3 展望

GWAS等技術的應用與發展在進一步揭示PBC的遺傳學發病機制中發揮了極其重要的作用，研究發現了許多與PBC發生發展相關的non-HLA易感位點和免疫調節信號通路，有助于實現個體化風險評估和治療。已證實的易感基因及其加權基因風險評分有助于篩查PBC高危人群，評估其發病風險，并有望為UDCA治療不佳的PBC患者提供新的替代治療方案。不過，這些易感基因和生物學信號通路在PBC發病或進展中的具體作用機制仍有待進一步研究。此外，已知的遺傳學信息尚未能很好的應用于臨床。因此，這些基因的功能研究以及對PBC患者進行危險分層和預后分析是今后PBC遺傳學研究的重要方向。隨著新一代基因測序技術的開展以及遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學和臨床中間表型與GWAS研究的整合，將會對PBC的發病機制有更深入的認識。

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引證本文：LI YK, MA X, TANG RQ. Advances in genetic research on primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2105-2111. (in Chinese)

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(本文編輯：邢翔宇)

Advancesingeneticresearchonprimarybiliarycholangitis

LIYikang,MAXiong,TANGRuqi.

(DepartmentofGastroenterology,RenjiHospital,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine&ShanghaiInstituteofDigestiveDiseases,Shanghai200001,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease with strong genetic susceptibility. The genome-wide association studies and immunochip studies conducted in recent years help to reveal the pathogenesis of PBC. The susceptibility genes of PBC are classified into human leukocyte antigen gene and non-human leukocyte antigen gene, and most of the susceptibility loci are associated with immune regulation, suggesting that disorders of the immune regulatory pathways may play an important role in the pathogenesis of PBC. In addition, the weighted genetic risk score of these candidate genes may predict the risk of PBC. At present, about one third of PBC patients have suboptimal response to ursodeoxycholic acid; therefore, targeted drugs for susceptibility genes may become an effective substitutive therapy.

cholangitis, biliary; cholestasis; genetic predisposition to disease

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2105-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.011

2017-08-24；

2017-09-29。

李奕康(1994-)，男，主要從事自身免疫性肝病組學轉化研究。

唐茹琦，電子信箱：ruqi_tang@126.com。