肝硬化患者食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血的危險因素分析

金 燕， 王 雪， 張玲娟， 邱 婷， 商博鑫， 廉小延， 閻春英， 段天嬌， 張 蓉， 劉貴生

(陜西省人民醫(yī)院 消化內一科， 西安 710068)

肝硬化患者食管靜脈曲張?zhí)自g后早期再出血的危險因素分析

金 燕， 王 雪， 張玲娟， 邱 婷， 商博鑫， 廉小延， 閻春英， 段天嬌， 張 蓉， 劉貴生

(陜西省人民醫(yī)院 消化內一科， 西安 710068)

目的探討肝硬化食管靜脈曲張?zhí)自?EVL)術后早期再出血的相關危險因素。方法回顧性分析2000年1月-2016年5月收入陜西省人民醫(yī)院的肝硬化食管靜脈曲張并接受EVL治療的506例患者資料，根據(jù)是否有術后早期出血分成出血組(n=38)和無出血組(n=468)。收集可能導致術后再出血的影響因素。符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；獨立危險因素分析采用非條件多因素logistic回歸分析。結果單因素分析結果顯示，2組患者在性別(χ2=5.675)、治療前嘔血次數(shù)(t=1.335)、治療前嘔血量(χ2=1.983)、黑便次數(shù)(t=2.984)、靜脈曲張條數(shù)(t=1.083)、血清PT(t=2.182)、PTA(t=2.584)、Alb(t=1.046)、TBil(t=2.463)、AST(t=3.473)、腹水嚴重程度(χ2=8.484)、Child-Pugh評分(t=1.664)、Child-Pugh分級(χ2=15.675)、套扎點數(shù)(t=1.134)、套扎次數(shù)(t=3.902)等方面比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。多因素logistic回歸分析結果顯示，男性[比值比(OR)=1.598，95可信區(qū)間(95%CI)：1.038～2.929]，Child-Pugh評分>7.2(OR=2.306，95%CI：1.443～3.031)，治療前嘔血：少量(OR=1.342，95%CI：1.014～2.627)、中量(OR=2.763，95%CI：1.356～4.122)、大量(OR=4.675，95%CI：2.321～6.929)等為EVL術后早期再出血的獨立危險因素(P值均<0.05)；Alb>31.5 g/L是EVL術后早期再出血的保護因素(OR=0.411，95%CI：0.288～0.641，P<0.05)。結論EVL術后應加強對男性患者的健康教育，早期糾正肝功能、凝血功能異常，改善患者Alb水平，防治腹水，提高扎套術實施技術水平，以降低EVL術后早期再出血的發(fā)生率。

肝硬化； 食管和胃靜脈曲張； 失血，手術； 危險因素

食管靜脈曲張是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，尤其失代償期肝硬化患者肝功能受損，常伴有凝血與纖溶異常，進而導致食管靜脈曲張破裂出血，成為晚期肝硬化患者的主要死因[1]。食管靜脈曲張?zhí)自?esophageal varix ligation，EVL)是一種安全、有效、簡單的食管靜脈曲張破裂出血后止血和預防出血的治療方法，相對于統(tǒng)傳的經(jīng)內鏡注射硬化劑療法(endoscopic injection sclerosis，EIS)，具有降低病死率、再出血率及不良反應發(fā)生率，快速根除曲張靜脈的特點，被認為是應對食管靜脈曲張破裂出血的一項重要手段，是目前治療食管靜脈曲張的主要方式[2]。但是，EVL術后仍有9%～19%的患者發(fā)生再出血[3]，因此分析其相關危險因素對于食管靜脈曲張的治療和EVL的應用發(fā)展具有重要意義。目前較為公認的EVL術后早期再出血的危險因素主要包括肝功能、Alb水平、腹水情況、嘔血、便血等，但相關分析尚不準確全面。本研究通過對肝硬化合并食管靜脈曲張患者的回顧性分析，篩選出EVL術后早期再出血的危險因素，以期能對EVL術后再出血的防治提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2000年1月-2016年5月于本院實施EVL治療的肝硬化合并食管靜脈曲張患者共506例，根據(jù)是否有術后早期出血分成有出血組38例和無出血組468例。納入標準：(1)符合肝硬化后食管靜脈曲張的診斷標準；(2)所有患者均采取EVL治療；(3)臨床及隨訪資料完整者。排除標準：(1)內鏡資料缺失者；(2)檢驗資料中PT、TBil、Alb等檢驗資料缺失者；(3)在行EVL的同時，施治了EIS治療；(4) EVL術后住院時間少于10 d者。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷方法與評估標準 EVL術后早期再出血的定義：術后24 h～42 d內再發(fā)活動性出血事件，包括嘔血、黑便或便血；收縮壓降低>20 mm Hg和(或)心率增加>20 次/min；無輸血狀態(tài)下Hb降低>30g/L。食管靜脈曲張嚴重程度評價：采用Grade分級以及曲張靜脈的直徑評價(表1)。嘔血量評價：(1)少量：無嘔血及肉眼血便，胃液和(或)糞便潛血試驗陽性；(2)中量：間歇性嘔血和(或)肉眼血便，不伴循環(huán)障礙；(3)大量：短期內嘔出和(或)排出大量鮮紅或暗紅色血(10 ml/kg)，伴循環(huán)障礙。腹水分度：(1)無腹水；(2)Ⅰ度(少量)：腹水量<1000 ml；(3)Ⅱ度(中量)：腹水量為1000～3000 ml；(4)Ⅲ度(大量)：腹水量≥3000 ml。肝硬化患者肝功能評價：采用Child-Pugh評分分級法。

表1 食管靜脈曲張分級標準

注：EV,食管靜脈曲張；D,食管靜脈直徑

1.2.2 治療方法 所有患者手術前禁食8 h，EVL嚴格按照中華消化內鏡學會2000年制訂的EVL治療操作規(guī)范[4]，采用奧林巴斯EVIS 240型系列電子胃鏡，Wilson-Cook公司6連環(huán)套扎器。首先胃鏡檢查曲張靜脈條數(shù)、分布，退出胃鏡后，安裝結扎器，再次進鏡。將結扎器對準賁門上2～3 cm處的曲張靜脈進行操作，盡量避免表面潰瘍、明顯紅色征等容易導致出血的靜脈血管，當鏡面為紅色表現(xiàn)時，行轉動牽引并扭轉360°結扎，每條食管曲張靜脈均按由下向上分段結扎的方法進行結扎。一般情況下，第1次套扎后隔4周再行第2次套扎，其后隔2個月再進行第3次套扎，其后間隔為3個月(圖1)。

圖1 EVL治療前后食管靜脈曲張情況a：治療前； b:治療后

1.2.3 觀察指標 觀察指標包括性別、年齡、病因(乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、乙型并丙型肝炎肝硬化、膽汁性肝硬化、藥物性肝硬化、食管靜脈曲張、自身免疫性肝硬化、其他)、治療前嘔血次數(shù)、治療前嘔血量、黑便次數(shù)、既往脾切除術、脾切除術并分流術、心腦血管病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、腹壁靜脈顯露、肝性腦病、腹水(無或少量，中等或大量)、Child-Pugh評分及分級、實驗室指標(WBC、Hb、PLT、PT、PTA、Alb、TBil、ALT、AST、ALP、GGT)等；內鏡下食管曲張靜脈特點：靜脈曲張程度、條數(shù)、是否有紅色征、套扎次數(shù)、套扎點數(shù)、是否聯(lián)合胃底靜脈曲張黏合劑注射治療。

2 結果

2.1 單因素分析 2組患者在性別、治療前嘔血次數(shù)、治療前嘔血量、黑便次數(shù)、靜脈曲張條數(shù)、血清PT、PTA、Alb、TBil、AST、腹水嚴重程度、Child-Pugh評分、Child-Pugh分級、套扎點數(shù)、套扎次數(shù)等方面比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.2 多因素logistic回歸分析 男性，Child-Pugh評分>7.2，治療前嘔血量：少量、中量、大量為EVL術后早期再出血的獨立危險因素(P值均<0.05)；Alb>31.5 g/L是EVL術后早期再出血的保護因素(P=0.008)(表3)。

3 討論

目前，針對肝硬化導致食管靜脈曲張破裂出血的治療方法有很多，其中包括藥物治療[5]、EVL、經(jīng)頸靜脈肝內門體支架分流術和肝移植[6]。1986年Stiegmann等首先提出內鏡下EVL，經(jīng)二十多年來的發(fā)展,該技術已在國內外得到推廣應用，成為治療、預防肝硬化食管靜脈曲張出血的一線治療方案。然而，有研究[7]顯示EVL術后仍有較高的出血風險，既往文獻報道EVL術后早期再出血率為7.2%～10.5%，本研究為7.5%(38/506)，與以往的報道基本一致。

表2 EVL術后早期再出血單因素分析

表3 EVL術后早期再出血的多因素分析

本研究收集以往文獻報道的EVL術后再出血相關影響因素進行分析，結果發(fā)現(xiàn)性別與EVL術后早期再出血相關，男性為出現(xiàn)EVL術后早期再出血的獨立危險因素，分析原因可能與男性的生活習慣較差、原發(fā)疾病較重等因素有關。但也有部分文獻[8]報道性別與EVL術后早期再出血無關，分析原因可能與種族、環(huán)境等因素有關。

臨床發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張嚴重程度、紅色征、曲張靜脈條數(shù)及套扎點數(shù)等與食管靜脈曲張破裂出血有關，但以上因素與EVL術后早期再出血是否相關尚未完全清楚[9]。本研究對以上因素進行分析后發(fā)現(xiàn)套扎點數(shù)和食管靜脈曲張條數(shù)與EVL術后早期再出血相關，而與食管靜脈曲張程度及有無紅色征無明顯關系。EVL通過結扎曲張的食管靜脈，使血管缺血、狹窄、閉塞并纖維化，從而達到止血的效果。EVL術后留下的潰瘍面一般需要2～3周的時間愈合，潰瘍面出血是EVL術后再出血主要原因之一，而套扎點數(shù)增多增加了潰瘍的發(fā)生，進而增加了再出血的概率。既往文獻[10]報道EVL套扎點數(shù)為6～20個，本研究的套扎點數(shù)與以往報道基本一致。Xu等[11]報道套扎點數(shù)是EVL術后早期再出血的危險因素。也有部分文獻[12]報道食管靜脈曲張程度是EVL術后早期再出血的危險因素，考慮為食管靜脈曲張越嚴重，需要套扎的點數(shù)越多，從而增加了再出血的風險。本研究并未發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張嚴重程度與EVL術后早期再出血相關，分析原因為本研究實施EVL時并非完全根據(jù)食管靜脈曲張程度定套扎點數(shù)，多數(shù)情況下是根據(jù)所采用的套扎器械定套扎點數(shù)。因此，對于食管靜脈曲張程度是否會影響EVL術后早期再出血尚需進一步觀察。既往有文獻[13]報道紅色征與EVL術后早期出血有關，而本研究未發(fā)現(xiàn)紅色征是EVL術后早期再出血的危險因素，但是本研究中紅色征只記錄了有無，而未對其程度進行分層分析，因此紅色征是否是EVL術后早期再出血的危險因素尚需進一步探討。有文獻報道套扎次數(shù)與EVL術后早期再出血有關，本研究結果發(fā)現(xiàn)未出血組的套扎次數(shù)明顯多于出血組，分析原因為多次套扎以使曲張的食管靜脈完全消除。EVL多次套扎的時間間隔目前尚未達成統(tǒng)一的意見。多數(shù)文獻報道EVL多次套扎間期在3～7周，平均為5周，考慮延長間隔時間有利于血管黏膜的修復，降低術后再出血風險，而對于EVL術后早期再出血的患者再次套扎的間隔多推薦為2周。本研究中EVL治療間隔均超過3周，且發(fā)現(xiàn)早期再出血的概率并不高，因此建議EVL的治療間期應至少超過3周。

臨床發(fā)現(xiàn)入院前發(fā)生嘔血或黑便等出血事件的食管靜脈曲張患者在EVL治療后早期再出血的風險明顯升高。本研究結果顯示治療前嘔血和黑便次數(shù)均為EVL術后早期再出血的危險因素，并且治療前嘔血量是獨立危險因素，嘔血量越大EVL術后早期再出血的風險越高。Kapoor等[14]報道食管靜脈曲張患者治療前嘔血次數(shù)越多，嘔血量越大，EVL治療后早期再出血的風險越高，與本研究結果基本一致。但是治療前嘔血量的記錄存在困難，可能存在一定的誤差。

對于急性出血的食管靜脈曲張患者，往往需要輸血治療，一般而言輸血目標是將Hb恢復至7～8 g/L。以往有文獻報道，輸血量的多少與EVL術后早期再出血有關，輸血越多術后越容易發(fā)生早期再出血，考慮原因為輸血過多，會導致肝靜脈壓力梯度升高，從而使再出血風險升高。Kumar等[15]報道單次輸血超過6 u紅細胞是EVL術后早期再出血的獨立危險因素。目前，針對急性出血的食管靜脈曲張患者，輸血量建議為50%的失血量。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)輸血量與EVL術后早期再出血有關，分析原因為本研究輸血患者的輸血量均未超過3 u，因此無法判斷大量輸血是否會對EVL術后早期再出血造成影響。

文獻報道肝功能是EVL術后早期再出血的影響因素，肝功能越差，術后越容易發(fā)生早期再出血。本研究結果發(fā)現(xiàn)治療前肝功能Child-Pugh評分和分級與EVL術后早期再出血有關，并且Child-Pugh評分>7.2分是獨立危險因素，與以往的報道相一致。同時本研究發(fā)現(xiàn)出血組患者的AST和TBil水平高于未出血組，亦為肝功能下降的表現(xiàn)。以上結果提示對于肝功能較差的食管靜脈曲張患者應先改善肝功能后方可實施EVL，以降低術后早期再出血風險。另外，本研究發(fā)現(xiàn)腹水嚴重程度也與EVL術后早期再出血有關，腹水越重早期再出血的風險越高，與Dai等[16]的報道一致。分析原因為腹水的產生與較差的肝功能和血管條件、較高的肝靜脈壓力梯度及較低的Alb水平有關，而這些因素均是導致EVL術后早期再出血的危險因素，因此中-重度腹水患者實施EVL術后早期再出血的風險較高，提示防治腹水對預防EVL術后早期再出血具有重要意義。

本研究對納入患者的實驗室指標進行分析后發(fā)現(xiàn)，凝血功能是EVL術后早期再出血的重要影響因素，凝血功能較差的患者EVL術后早期再出血風險較高。本研究出血組患者的PT明顯長于未出血組，而PTA明顯低于未出血組，表明出血組患者的凝血功能較未出血組患者差。Vuachet等[17]報道PT過長是EVL術后早期再出血的獨立危險因素，與本研究結果不符，分析原因與本研究實施EVL患者的凝血功能均基本正常，無凝血功能較差的患者有關。de Franchis等[18]對269例接受EVL治療的上消化道出血患者的臨床資料進行分析，認為PT是預測術后再出血的有效參數(shù)，與本研究結果基本一致。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)Alb>31.5g/L是EVL術后早期再出血的保護因素。Mostafa等[19]報道Alb<28.5 g/L是EVL術后早期再出血的危險因素，Triantos等[20]報道Alb<25.0 g/L是EVL術后早期再出血的危險因素。以上研究結果均提示，提高食管靜脈曲張患者的Alb水平對預防EVL術后早期再出血具有重要意義。

綜上所述，肝硬化食管靜脈曲張EVL術后早期再出血與患者的性別、肝功能、凝血功能、腹水、治療前嘔血量及Alb水平等多種因素有關。EVL術后應加強對男性患者的健康教育，早期糾正肝功能、凝血功能異常，改善患者營養(yǎng)狀況，防治腹水，提高扎套術實施技術水平，以降低EVL術后早期再出血的幾率。

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引證本文：JIN Y, WANG X, ZHANG LJ, et al. Risk factors for early rebleeding after esophageal variceal ligation in patients with liver cirrhosis [J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2147-2151. (in Chinese)

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(本文編輯：邢翔宇)

Riskfactorsforearlyrebleedingafteresophagealvaricealligationinpatientswithlivercirrhosis

JINYan,WANGXue,ZHANGLingjuan,etal.

(FirstDepartmentofGastroenterology,ShaanxiProvincialPeople′sHospital,Xi′an710068,China)

ObjectiveTo investigate the risk factors for early rebleeding after esophageal variceal ligation (EVL) in patients with liver cirrhosis.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 506 cirrhotic patients with esophageal varices who were admitted to Shaanxi Provincial People's Hospital from January 2000 to May 2016 and underwent EVL, and according to the presence or absence of early rebleeding after surgery, these patients were divided into bleeding group with 38 patients and non-bleeding group with 468 patients. The factors that could lead to postoperative rebleeding were collected. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data. An unconditional multivariate logistic regression analysis was used to investigate independent risk factors.ResultsThe univariate analysis showed that there were significant differences between the two groups in sex (χ2=5.675), number of times of hematemesis before treatment (t=1.335), amount of hematemesis before treatment (χ2=1.983), number of times of melena (t=2.984), number of varicose veins (t=1.083), serum prothrombin time (t=2.182), prothrombin time activity (t=2.584), albumin (Alb) (t=1.046), total bilirubin (t=2.463), aspartate transaminase (t=3.473), severity of ascites (χ2=8.484), Child-Pugh score (t=1.664), Child-Pugh class (χ2=15.675), number of ligation points (t=1.134), and number of times of ligation (t=3.902) (allP<0.05). The multivariate logistic regression analysis showed that male sex (odds ratio [OR]=1.598, 95% confidence interval [CI]: 1.038-2.929), Child-Pugh score >7.2 (OR=2.306, 95%CI: 1.443-3.031), and small, moderate, and large amounts of hematemesis before treatment (OR=1.342, 2.763, and 4.675, 95%CI: 1.014-2.627, 1.356-4.122, and 2.321-6.929) were independent risk factors for early rebleeding after EVL (allP<0.05), while Alb >31.5 g/L was a protective factor against early rebleeding after EVL (OR=0.411, 95%CI: 0.288-0.641,P<0.05).ConclusionHealth education should be enhanced for male patients after EVL, and early correction of liver function and coagulation disorders, improvement of Alb level, prevention and treatment of ascites, and improvement in technical level of ligation may help to reduce the incidence rate of early rebleeding after EVL.

liver cirrhosis; esophageal and gastric varices; blood loss, surgical; risk factors

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2147-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.019

2017-07-19；

2017-08-09。

金燕(1980-)，女，主治醫(yī)師，博士，主要從事HBV母嬰傳播方面的研究。