22例分化綜合征的臨床分析

曾雁玲+林哲耀

[摘要] 目的 探討全反式維甲酸（ATRA）聯合亞砷酸（ATO）治療急性早幼粒細胞白血病所致的分化綜合征（DS）的臨床特征，復習文獻歸納高危因素及防治進展。 方法 回顧分析我院22例分化綜合征的臨床表現、治療及預后。 結果 本組病例中，男性多于女性，40歲以上居多，初診白細胞計數多高于10×109/L，DS發生的時間在ATRA治療后的3～15天，多在10天左右。臨床癥狀中呼吸困難最常見，白細胞均較發病時升高，經地塞米松、減量或停用維甲酸、羥基脲、高三尖杉酯堿、聯合化療等治療癥狀緩解。 結論 白細胞計數高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因PML-RaRa可作為DS發生的其高危因素，及早發現DS，及早使用糖皮質激素及相應治療可以降低死亡率。

[關鍵詞] 分化綜合征；急性早幼粒細胞白血病；全反式維甲酸；亞砷酸

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）20-215-03

Clinical analysis of 22 cases of differentiation syndrome

ZENG Yanling LIN Zheyao

Department of Hematology，Nanping NO1 hospital affiliated to Fujian Medical University，Nanping 353000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of all-trans retinoic acid （ATRA） combined with arsenic trioxid （ATO） in the treatment of acute promyelocytic leukemia-induced differentiation syndrome（DS），and to review the high-risk factors and prevention progress. Methods The clinical manifestations，treatments and prognosis of 22 cases of differentiation syndrome were retrospectively analyzed. Results In the study，all patients included more males than females，majority more than 40 years old，were newly diagnosed with white blood cells higher than 10×109/L and DS occurred among 3-15 days after ATRA treatment，with average of 10 days.Dyspnea were the most common clinical manifestation，and white blood cells were higher than in the onset.But after treatment with dexamethasone，reduction or discontinuation of arsenic trioxid，hydroxyurea，homoharringtonine and combination with chemotherapy，the symptoms above achieved remission of symptoms. Conclusion White blood cell count is higher than 10×109/L，male，age≥40 years old，Fusion Gene PML-RARA（S） can be considered as high-risk factors to predict DS，to discover early DS，early use of glucocorticoid and corresponding treatment can decline the mortality.

[Key words] Differentiation syndrome；Acute promyelocytic leukemia；All-trans retinoic acid；Arsenic trioxid

急性早幼粒細胞白血病（APL）在治療過程中可出現分化綜合征（DS），嚴重者可危及生命。DS最早由Frankel等描述[1]，以往也稱為維甲酸綜合征或類維甲酸綜合征，表現為不能解釋的發熱、體質量增加、外周性水腫、肺間質性浸潤的呼吸困難、胸腔和心包積液、間斷性低血壓、急性腎衰竭[2]。其缺乏特異性診斷標準，較易忽略。本研究回顧分析我院22例在使用ATRA聯合ATO治療過程中發生DS患者的臨床特點和治療情況，以利于對DS的更深認識。

1 材料與方法

1.1 一般材料

我院2010年1月～2016年1月共22例DS病例，其中重度DS 4例（18.18%），輕度18例（81.82%）。

1.2 方法

1.2.1 觀察使用ATRA聯合ATO治療過程觀察是否有發熱、呼吸困難、體重增加、低血壓、心包和胸腔積液、肺間質浸潤等表現。

1.2.2 監測血常規，分析初診時的骨髓象、血象、融合基因、D2聚體等結果。

1.2.3 診斷標準：APL診斷和療效參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》（第3版）的有關標準。DS的診斷：根據Frankel等描述的癥狀和體征診斷DS：在ATRA或ATO治療過程中出現呼吸困難、不能解釋的發熱、肺部浸潤或胸腔積液、腎功能不全、心包積液、不能解釋的低血壓、下肢浮腫等[5]。如果患者有4種或多于4種上述癥狀或體征將歸類為重度DS，有2～3種上述癥狀或體征的為輕度DS[2]。endprint

1.2.4 治療：（1）APL的治療：ATRA口服40～60mg/d，同時靜滴ATO 10mg/d。（2）DS治療：靜脈地塞米松10～20mg/d，依據癥狀輕重減量或

停用ATRA；依據白細胞升高程度加用羥基脲、高三尖杉酯堿、聯合化療，對癥支持治療。

1.3 統計學處理

所有臨床資料應用SPSS19.0版軟件進行統計學處理。臨床癥狀發生率比較采用Fisher確切概率法，P<0.05表示有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本組患者男：女=8：3，年齡在13～66歲，其中40歲以上共14例（63.6%），40歲以下的8例（36.4%）。

2.2 初診時生物學特征

22例患者初診時白細胞計數、血紅蛋白量、血小板計數、D2聚體值見表1。其中白細胞計數大于10×109/L有13例（60%）；HB≥100g/L有8例（36%），HB<100g有14例（64%）；另初診的融合基因PML/RaRa L型共14例，其中有2例合并有FLT3-ITD陽性，S型8例，重度DS表現者均為S型。

2.3 診治過程中的資料

2.3.1 開始治療距發生DS的時間 該組病例發生DS時間在開始治療第3 ～ 20天，平均（11.09±4.97） d，中位時間11d。死亡的2例均為第3天出現DS。

2.3.2 臨床表現的統計 22例患者DS臨床表現詳見表2。其中出現4個或以上癥狀的（重度）有4例（占18.18%）。輕型及重型DS臨床癥狀及發生率比較見表3，提示發熱、腎功能不全、低血壓在重型DS患者中發生率明顯高于輕型患者，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3.3 最高的白細胞 白細胞均增高，在（6.32～200）×109/L，平均（65.02±63.12）×109/L，為就診時6～40倍。

2.3.4 治療及效果 全部病例均給予靜滴地塞米松10～20mg/d，直至癥狀消失，其中10例輕型DS糖皮質激素治療癥狀緩解，3例輕型同時維甲酸減量，1例輕型同時停用維甲酸；另有4例輕型及4例重型DS使用糖皮質激素、停用維甲酸，其中5例聯合使用羥基脲（1.0 tid），2例加用高三尖杉酯堿（3mg/d連用4～5d）、1例聯合化療（柔紅霉素60mg/d，d1 ～ 3；阿糖胞苷0.1qd，d1～5）。治療后2例重型死亡，其中1例因呼吸衰竭死亡，1例因顱內出血死亡。其余均緩解，并繼續接受APL治療達到疾病緩解，目前隨訪均為緩解狀態。

3 討論

分化綜合征是維甲酸或亞砷酸治療APL的嚴重并發癥，多在第1周及第3周發生，可增加ALP的死亡率，嚴重影響APL的治療效果，故早期認識、及時處理DS是防止其進展、減少其對患者危害的最好辦法。本研究綜合近幾年22例DS病例特點，復習文獻，歸納DS高危因素及早期特征。本組DS病例在11d左右發生，且越早發生病情越嚴重。文獻報道其發生率在2%～27%，病死率在5%～29%[2]。DS發病機制不十分明確，主要機制和粘附因子、細胞因子、趨化因子相關[3]。上述因子如CD11a、CD18、CD15s、ICAM-1、CCL2、CXCR4等高度表達于肺部，導致APL細胞浸潤肺部而發生DS[3]。故DS早期即可出現胸悶、呼吸困難。本組22例中呼吸困難癥狀出現最多。一些國內外文獻表明DS有自身的高危因素有助于臨床監測及預防DS發生：Jeddi等單變量分析研究，其研究表明年齡≥40歲作為DS高危因素之一[2]；Montesinos等多變量分析研究白細胞增高可以作為DS的獨立預測因素；研究表明S型較易發生維甲酸綜合征或高白細胞瘀滯。同時FLT3-ITD可作為M3預后不良的基因突變[4]。目前國內外資料均未提示發病時血紅蛋白量和DS的發生具有相關性，故HB作為預測指標意義不大[5]。國內宋奎等學者單變量分析DS預測指標顯示DS發生與血小板計數、D2聚體無相關性[6]。綜上所述白細胞計數高于10×109/L、男性、年齡≥40歲、S型融合基因為其高危因素[3]；而DS發生和血紅蛋白、血小板計數、凝血功能無關。本組22例病例中符合上述特點：男性居多，年齡多為40歲以上，初診白細胞高于10×109/L為多，S型PML-RARA融合基因多。目前國內關于該方面統計分析不多，主要原因是沒有多中心的分析數據，多為分散小病例數的分析[7]。但上述特點可以幫助專科醫師，關注上述高危因素有助于及早治療。DS治療：（1）地塞米松：國內外很多研究發現地塞米松可有效減少肺泡上皮細胞分泌炎性細胞因子，從而控制DS的發生。故早期就應用地塞米松10～20mg/d，直至癥狀消失，這是國內外指南明確指出的。但對于是否需要預防使用糖皮質激素，存在爭議，有研究表明初診高白細胞者可以預防使用，能降低DS發生率和死亡率[8]。（2）減量或停用維甲酸：各項研究觀點不一[9-10]，筆者認為DS達重度，且化療和糖皮質激素未達到療效時應停用維甲酸，以確保患者生命安全。（3）加用化療藥物：可以使用羥基脲、聯合化療等，聯合化療多為柔紅霉素、去甲柔紅霉素、高三尖杉酯堿聯合阿糖胞苷。甚至不少研究表明為避免DS的發生，APL患者早期的治療中即可以加用聯合化療，但要注意觀察骨髓抑制情況及化療副作用[11-13]。（4）其他治療如吸氧、利尿劑、輸血、輸血小板、機械通氣等支持治療[2]。（5）未來還有針對DS機制的趨化因子拮抗劑、FLT3-ITD酪氨酸激酶抑制劑等可能用于DS防治方面，值得期待[3]。

急性早幼粒細胞白血病因為維甲酸和亞砷酸的治療使用，目前緩解率可以達到78%左右，稱為可以治愈的血液惡性腫瘤，屬于效果最好的白血病。然而在使用維甲酸、亞砷酸過程中如果出現DS，尤其出現重度DS，可能危及患者生命，增加死亡率[14-15]。故治療過程必須重視DS，本研究意在總結既往病例資料，查閱相關文獻，總結早期發現DS的高危因素，期望早期干預，將危險性降至最低水平，使患者受益。本研究存在以下局限：因本院為地市級三級醫院該病患不多，故本研究病例數不多；且沒有和未發生DS的患者進行對照研究，故僅能提供臨床特點供臨床醫師參考，還待進一步深入研究。endprint

[參考文獻]

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