冠心病患者E-選擇素第四外顯子基因多態性研究

王麗萍 孫常銘 于海明 朱金伶 李欣欣 華正祥

·論著·

冠心病患者E-選擇素第四外顯子基因多態性研究

王麗萍 孫常銘 于海明 朱金伶 李欣欣 華正祥

目的探討冠心病患者E-選擇素(E-selectin)第4外顯子A561C基因多態性的分布情況，比較不同冠心病類型間血脂水平以及血清半胱氨酸水平的變化情況。方法診治的冠心病患者298例(冠心病組)及其同期健康體檢者276例(對照組)為研究對象，采用雙抗體夾心法檢測冠心病組和健康對照組血清可溶性E-選擇素表達水平，并對冠心病進行分組[急性心肌梗死(AMI)組98例，不穩定性心絞痛(UA)組106例，穩定性心絞痛(SA)組94例]討論其基因型間血清E-選擇素水平的分布情況；采用改良高效液相色譜法(HPLC)測定血漿同型半胱氨酸；同時對298例冠心病患者和276例健康對照者的E-選擇素基因多態性分布情況進行檢測，用生化技術檢測血脂水平[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(Apo-A)、載脂蛋白B(Apo-B)]。結果E-選擇素A561C基因型在2組分布差異有統計學意義(Plt;0.05),AC基因型者患冠心病的風險是AA基因型的 2.028倍(95%CI=1.036～4.736)，C等位基因頻率高于A等位基因，差異有統計學意義(P=0.057,Or=1.945,95% CI=1.020～4.374)；冠心病組與對照組E-選擇素A561C各基因型間血清TC、TG、HDL-C比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，而LDL-C、ApoA、ApoB 血清學水平比較，差異均無統計學意義(Pgt;0.05)，但血脂水平的趨勢在AC與AA基因型呈現明顯升高水平；各冠心病組與對照組在年齡分布、高血壓發生率、TC顯著增高(Plt;0.05)，其余指標差異無統計學意義(Pgt;0.05)，而血漿Hcy顯著增高(Plt;0.01)。急性心肌梗死組、不穩定心絞痛組與對照組比較，血漿Hcy顯著增高(Plt;0.05)。結論E-選擇素 A561C基因多態性與冠心病的發病有關聯，并可影響血脂和Hcy水平;C等位基因可能是北方漢族地區冠心病發病的遺傳易感基因。

E-選擇素；冠心病；外顯子；多態性

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動脈粥樣斑塊硬化形成，使冠脈血管內腔變得狹窄或阻塞，從而引起心肌組織的缺血、缺氧，甚至痙攣變形導致的一類疾病統稱為冠狀動脈性心臟病[1]。目前心血管內科公認的冠心病的發病基礎是動脈粥樣硬化，病理學上認為動脈粥樣硬化屬于一種進行性退行性炎癥血管病變[2]。據報道，冠心病患者其可溶性E-選擇素表達水平增加，這說明了E-選擇素可能參與了冠心病的發病過程與動脈粥樣硬化斑塊的形成。在冠心病的病因研究中目前已經證實了吸煙人群、三高人群為冠心病的好發群體且具有發病獨立危險因素，除此之外另50%以上的患者缺乏這些危險因素也發病者。近年來同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與心腦血管的研究日漸增多，研究發現血漿濃度水平升高也是冠心病重要的獨立危險因素之一[3]。因此本試驗一方面用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性(PCR-RFLP)方法，探討冠心病患者E-選擇素第四外顯子基因多態性與冠心病的相關性，另一方面對不同類型的冠心病進行基因型分析與血脂水平及Hcy水平的相關性，為我國冠心病遺傳易感性及發病機制等研究提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究中的298例冠心病患者均選自2015年1月至2017年4月于承德醫學院附屬醫院心血管內科及老年病科確診的冠心病患者。其中男156例，女142例；平均年齡(62.70±11.62)歲。同時又對以上研究對象分為3個亞組:(1)急性心肌梗死(AMI)組98例，其中男58例，女40例；平均年齡(59.28±12.73)歲。根據臨床癥狀，持續劇烈胸痛gt;30 min以上，十二導聯心電圖的動態演變，心肌標志物陽性確診，發病在24 h以內。(2)不穩定型心絞痛(UA)組106例，其中男51例，女55例；平均年齡(62.72±10.62)歲;有靜息性心絞痛或近一個月內新發心絞痛，胸痛lt;30 min；心肌標志物正常；距末次發作24 h以內。心絞痛發作時，心電圖出現暫時性ST段缺血性壓低gt;1 mm。(3)穩定型心絞痛(SA)組94例，男48例，女46例；平均年齡(60.04±11.12)歲;有勞累性心絞痛發作，其性質在2個月內無改變，運動試驗陽性。對照組共276例，其中男133例，女143例；平均年齡(63.71±12.38)歲；為同期醫院體驗科健康體檢者隨機個體，生化指標均在參考范圍內，心電圖檢查正常，無肝腎疾病和心腦血管疾病。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：根據中華醫學會心血管病分會制定的《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準(2010)》[4]：①患者在勞累后出現持續性1～5 min的胸后方疼痛，并放射在左上肢和肩部；②發病心電圖可見暫時的T波倒置或ST段下移；③經冠狀動脈造影可見動脈狹窄或阻塞程度gt;50%；④感染患者經實驗室檢測結果為陽性。

1.2.2 排除標準：①患者之間有親緣關系；②糖尿病患者；③患者合并嚴重腎功能不全；④患有免疫系統疾病；⑤患者近期服用激素類藥物；⑥腫瘤患者；⑦甲狀腺患者。

1.3 方法

1.3.1 PCR引物設計：PCR引物用Primer5設計序列如下：上游引物5′-AGTAATAGTCCTCCTCATCATG-3′；下游引物5′-ACCATCTCAAGTGAAGAAAGAG-3′。由大連寶生物公司合成。

1.3.2 基因組DNA提取：用EDTA 抗凝劑管留取外周靜脈血6 ml，按操作說明提取基因組DNA，并留置于-20℃冰箱保存。

1.3.3 PCR擴增條件：PCR擴增反應體系為25 μl，其中10×PCR buffer 2.5 μl，基因組DNA 2 μl，dNTPs 2 μl，MgCl21 μl，正反向引物各2 μl，TaqDNA聚合酶 0.5 μl，雙蒸水13 μl。置熱循環儀上：預變性：96℃ 5 min；變性：96℃ 40 s；復性：60℃ 1 min；延伸：72℃ 1 min。共30個循環，最后72℃延伸10 min冷卻到4℃。

1.3.4 限制性酶切擴增產物：取PCR擴增后產物20 μl，用20 U Pstl限制性內切酶酶切E-selectin第四外顯子A561C基因位點，37℃孵育4.5 h，待反應完畢后，用4%瓊脂糖凝膠電泳,通過凝膠成像系統判斷結果。

1.3.5 血脂水平測定：用強生全自動生化分析儀7600進行測定[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(Apo-A)、載脂蛋白B(Apo-B)]。

1.3.6 Hcy水平檢測：采用羅氏全自動生化分析儀，高效液相色譜法進行測定，試劑盒由北京九強生物技術公司提供。

2 結果

2.1 E-選擇素A561C基因型分析 E-選擇素A561C基因多態性擴增長度為186 bp的DNA片斷，用4%瓊脂糖凝膠(嗅化乙錠染色)電泳證實186 bp處可見一清晰條帶。根據Pstl限制性內切酶酶切后可見基因型表現三種形式，其中AA型兩條帶，片段長度為123 bp，63 bp，AC型三條帶，片段長度分別為186 bp，123 bp，63 bp，CC型少見，表現為一條帶，片段長度為186 bP。見圖1、2。

圖1 E-選擇素 A561C擴增產物

圖2 Pstl限制性內切酶酶切 A561C位點結果

1：100～2 000 bpMarker；1～2 PCR產物；3～4為AA型兩條帶；5～6 為AC型三條帶

2.2 E-選擇素基因型與冠心病的相關性分析 血清可溶性E-選擇素第四外顯子 A561C多態性檢測到兩種基因型表達形式，分別為AA型和AC型。對照組中AA、AC基因型頻率比例為91.7%、8.3%，冠心病組中AA、AC基因型分布頻率比例為84.5%、15.5%。E-選擇素第四外顯子A561C基因型在2組中的分布差異有統計學意義(χ2=5.885，Plt;0.005),AC基因型者患冠心病的風險是AA基因型的 2.028倍(95%CI=1.036～4.736)；C等位基因頻率高于A等位基因，差異有統計學意義(χ2=5.734,P=0.057,OR=1.945,95%CI=1.020～4.374)。見表1。

2.3 E-選擇素基因型與血脂之間關系的分析 冠心病組與對照組E-選擇素第四外顯子A561C各基因型比較發現：血清TC、TG、HDL-C比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，但是ApoAI、ApoB、LDL-C血清學水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，但是在AC基因型表現出了升高的趨勢，AA基因型者相比較血脂水平偏低。見表2。

2.4 不同冠心病類型基本資料及Hcy水平的比較分析 各冠心病組與對照組在年齡分布、高血壓發生率、TC顯著增高(Plt;0.05)，其余指標差異無統計學意義(Pgt;0.05)，而血漿Hcy顯著增高(Plt;0.01)。AMI組、UA組與對照組相比，血漿Hcy水平顯著增高(Plt;0.05)。見表3。

表1 E-選擇素 A561C基因型及等位基因型頻率的分布 例(%)

項目對照組(n=276)AAACP值冠心病組(n=298)AAACP值Number2512524553TC(mmol/L)2.06±1.422.34±0.59lt;0.055.20±1.426.34±1.39lt;0.05TG(mmol/L)1.50±0.491.72±0.46lt;0.051.81±0.492.22±0.43lt;0.05HDL-C(mmol/L)1.34±0.261.38±0.35lt;0.051.30±0.271.24±0.32lt;0.05LDL-C(mmol/L)2.26±0.722.42±0.77gt;0.053.20±0.713.42±0.67gt;0.05Apo-A(g/L)1.17±0.391.22±0.27gt;0.051.12±0.351.23±0.32gt;0.05APO-B(g/L)1.18±0.321.17±0.22gt;0.051.20±0.241.24±0.32gt;0.05

3 討論

冠心病是由多種危險因素共同作用的結果，在臨床上具有較高的發病率和致死率[5]。近年來，冠心病的發病率逐年提高，發病也日趨年輕化，每年冠心病的總死亡人數達到幾百萬人，大量醫療費用耗費在冠心病的防治上，嚴重影響了廣大人民的生活質量。因此尋找和研究冠心病的發病因素，采取有效的預防措施是當年醫學界的重要工作之一。

目前，對于冠心病病因研究主要表現在兩個方面：(1)從宏觀水平尋找疾病的危險因素，(2)從微觀水平上探討疾病發病的遺傳易感基因。但是引起冠心病發病機制至今仍不能完全確定，但隨著目前基因水平的發展，對冠心病遺傳易感基因的研究成為近年來研究的熱點，也是今后的發展的發向。研究報道,99%的冠心病發病原因是因為冠狀動脈粥樣硬化[6]。冠狀動脈粥樣粥樣硬化從病理學上表現為脂質核心部位大量炎性細胞的浸潤，同時破裂斑塊的“肩區”表現最為明顯，這提示了炎性反應參與了冠狀動脈粥樣化的發生發展的整個過程，有學者定義這是一種進行性退行性炎癥血管病變[6]。脂質代謝異常是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要的危險因素，TC、TG、LDL、Apo-A降低和Apo-B增高都被認為這是形成動脈粥樣硬化的重要的危險因素，在機體內影響正常冠脈血流，導致血液供應不足，最終形成了冠心病[7]。我們從解剖和病例中發現受累動脈的內皮細胞受損，脂質和壞死組織的聚集是動脈粥樣硬化的主要表現。病灶區可見大量炎性細胞，其中較多的是單核巨噬細胞、T淋巴細胞亞群；還有膽固醇結晶、游離狀態的膽固醇，同時血小板的聚集黏附、血管平滑肌的增生，這些均加劇了動脈粥樣硬化的發生發展。大量科研數據表明，在病灶區血小板聚集和血管平滑肌細胞增生，并可見到大量游離膽固醇、巨噬細胞、T淋巴細胞。動脈粥樣硬化主要累及主動脈的體循環以及冠狀動脈這種中型肌彈力型(動脈內膜)，而基因多態性的炎性因子產生能力越強或炎性細胞對刺激因素反應程度越強可以均可加速冠狀動脈粥樣硬化疾病的發生。

項目對照組(n=276)SA組(n=94)UA組(n=106)AMI組(n=98)年齡(歲)58.6±8.360.6±9.1*60.6±6.9*59.4±7.8*男/女(例)32/2838/2239/2130/26高血壓[例(%)]6(2.2)(12.8)*34(32.1)36(36.7)*高血糖[例(%)]1(0.4)4(4.3)20(18.9)*30(30.6)TG(mmol/L)1.43±0.691.69±0.861.87±0.981.84±1.02TC(mmol/L)4.25±0.694.59±0.72*4.43±0.99*4.87±0.98*HDL(mmol/L1.35±0.241.31±0.271.28±0.191.22±0.24LDL(mmol/L)2.60±0.812.71±0.982.68±1.013.09±0.87APO-A(g/L)1.29±0.181.30±0.291.32±0.981.28±0.39APO-B(g/L)0.70±0.180.83±0.290.76±0.240.84±0.39Hcy(μmol/L)11.29±4.2812.28±3.87*13.31±4.98*16.42±5.31*#△

注：與對照組比較，*Plt;0.05；與SA組比較，#Plt;0.05；與UA組比較，△Plt;0.05

近幾年來，對于心腦血管疾病的研究在逐漸深入，專家發現血液中的白細胞黏附分子在炎癥的最早期出現，那么這必將成為動脈粥樣硬化早期發生的一個重要標記[8]。E-選擇素屬選擇素家族的主要成員，它的分子形式是一類高密度糖蛋白，結構呈現跨膜單鏈表達。當內皮細胞受炎性因子等外來物質刺激時，如白細胞介素-1、細菌脂多糖、C-反應蛋白等感染性物質，E-選擇素的水平會迅速地增加，而靜息時，內皮細胞的含量甚微，所以這表明炎癥狀態會嚴重影響E-選擇素的水平。另一方面E-選擇素也會介導內皮細胞、T細胞亞群、單核細胞系統、中性粒細胞系統等的結合[9]，使組織活化，總之白細胞向血管內皮組織的遷移、黏附、聚集最終成為了動脈粥樣硬化斑塊形成的重要機制[10]。因此，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成及其進展多因素造成的，細胞外部基質介導、動脈壁細胞損傷、環境影響、遺傳等因素相互作用、相互促進[11,12]。最早國外學者Wenkel等[13]開始關注血清E-選擇素與血管疾病的關系，經過大量的研究顯示：在E-選擇素第 4 外顯子的561位出現了A→C突變,導致其所編碼區的第 128 位氨基酸明顯改變，此因素可能與冠心病的發生發展有著密切的關系。但是目前對E-selectin第4外顯子 A561C基因多態性的研究方向主要集中在動脈粥樣硬化方面。

綜上所述，通過對冠心病人群和健康體檢人群E-選擇素第4外顯子A561C基因多態性的分析，得出結論：2組基因型分布差異有統計學意義(Plt;0.05)，表現為AC基因型者患冠心病的風險是AA基因2.028倍(95%CI=1.036～4.736)；C等位基因頻率高于A等位基因，差異有統計學意義，提示C等位基因可能是冠心病的遺傳易感因子之一，這與國內韋葉生等[14]的研究結果一致。另外，我們對冠心病組和對照組基本資料進行比較發現：HDL、APO在2組間差異無統計學意義(Pgt;0.05)，TC、TG、LDL在2組間差異有統計學意義(Plt;0.05)，這與目前流行病的大量報道[15]相一致。而基因多態性是否與血脂代謝有關，目前筆者還未見相關報道，本實驗亦從基因水平進行分析發現：冠心病組與對照組E-選擇素 A561C兩基因位點各基因型間血清血清TC、TG、HDL水平比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，但是LDL、Apo-A、Apo-B水平比較差異均無統計學意義(Pgt;0.05)，但在基因型間也表現出了升高的趨勢，GT基因型血脂水平略高于GG型，AC基因型較AA基因型高。國內專家曾志為等[16]也在腦血管疾病方面做過血脂水平的比較，發現基因型AC/CC較AA血清TG、TC、LDL水平增高，但差異無統計學意義(Pgt;0.05)，這與我們的研究有相似之處，而兩研究由于所選人群不一，受種族、年齡、地域的影響結論不一。

本試驗進而又對照組與不同類型冠心病組之間的血脂水平及半胱氨酸水平進行了比較分析，發現冠心病組與對照組在年齡分布、高血壓發生率、TC顯著增高，其余指標差異無統計學意義(Pgt;0.05)，而血漿Hcy顯著增高(Plt;0.01)。AMI組、UA組與對照組比較，血漿Hcy顯著增高(Plt;0.05)。SA組與對照組比較，血漿Hcy差異無統計學意義(Pgt;0.05)，AMI組與UA組比較，血漿Hcy水平差異無統計學意義(Pgt;0.05)，UA組與SA組比較，血漿Hcy差異無統計學意義(Pgt;0.05)，這提示我們Hcy可能是急性冠脈綜合征的血漿標志物，Hcy升高可使動脈粥樣硬化斑塊不穩定和促進血栓形成。眾所周知，高血脂、高血壓、吸煙、糖尿病等是冠心病的危險因素，但是冠心病是多個遺傳易感因素形成的復雜疾病，而Hcy可能是冠心病獨立的危險因子之一。 薛莉等[17]研究提示Hcy與年齡呈正相關，這可能由于年齡越大Hcy越高，葉酸、VitB12越缺乏，各種Hcy代謝酶活性降低，腎功能減退導致Hcy排泄減少有關，而我們的研究未發現相關性，這可能與選取對象年齡偏大有關。Qujeq等[18]研究發現Hcy與LDL-C呈正相關，與HDL-C呈負相關，而我們的研究發現Hcy與TC、LDL-C呈正相關，與其他無相關性。也有研究認為，Hcy可能與性別有關，男性高于女性[19]，而我們的研究未發現男女性別之間的差異，這可能與入選對象的選取有關，也可能僅限于女性絕經前，因為絕經后Hcy水平比絕經前顯著增高。

綜上所述，在中國北方漢族人群中存在E-選擇素 A561C基因多態性，且不同基因型對臨床疾病的影響程度不同，并且生化指標對冠心病的診治也關系緊密，本研究為臨床從分子生物學角度診斷治療疾病提供了理論依據。由于冠心病是多基因、多因素參與的復雜病癥，干擾因素較多，且本研究條件有限，因此仍需進一步擴大樣本量以進行深入探討。

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StudyonE-selectingenepolymorphisminexon4inpatientswithcoronaryheardisease

WANGLiping*,SUNChangming,YUHaiming,etal.

*BloodBank,TheAffiliatedHosptialofChengdeMedicalCollege,Hebei,Chengde067000,China

ObjectiveTo investigate the distribution of E-selectin fourth exon A561C polymorphism in patients with coronary heart disease (CHD),and to compare the changes of serum lipid levels and serum homocysteine levels among different coronary heart disease types.MethodsA total of 298 patients with CHD (CHD group) who were treated in our hospital from January 2015 to April 2017 and 276 healthy subjects (control group) were enrolled in the study.The expression levels of serum soluble E selectin were detected by double antibody sandwich method for both groups. Moreover the CHD group was redivided into acute myocardial infarction group (AMI group,n=98), unstable angina group (UA group,n=106), stable angina group (SA group,n=94),then the distribution state of E-selectin gene polymorphism was analyzed for all the subjects.Moreover the plasma levels of homocysteine were detected by modified high performance liquid chromatography (HPLC),meanwhile, the levels of blood fat including TC,TG,HDL,LDL,Apo-A,Apo-B were detected by biochemistry assay.ResultsThere was a significant difference in the distribution of E selectin A561C genotype between CHD group and control group (χ2=5.885,Plt;0.05),and the risk of CHD in patients with AC genotype was 2.028 times as high as that in patients with AA genotype (95%CI=1.036～4.736).The frequency of C allele was significantly higher than that of A allele. There were significant differences in the serum levels of TC,TG,HDL-C among E-selectin A561C genotypes between the two groups (Plt;0.05),however,there were no significant differences in the serum levels of LDL-C,ApoA,ApoB between two groups (Pgt;0.05),but the blood lipid levels were increased in AC and AA genotypes.The age distribution,incidence rate of hypertension,TC levels and plasma levels of Hcy were significantly increased in CHD group, however, there were no significant differences in the other indexes between two groups (Pgt;0.05). Moreover the plasma levels of Hcy in AMI group and UA group were significantly increased,as compared with those in control group (Plt;0.05).ConclusionThe E-selectin A561C polymorphism is closely correlated to pathogenesis of CHD,which may influence the levels of blood lipid and Hcy,moreover, C allele may be a heredity predisposing gene of pathogenesis of CHD in Han people area of north China.

E-selectin;coronary heart disease;exon；polymorphism

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.004

067000 河北省承德市，承德醫學院附屬醫院輸血科(王麗萍、華正祥) ,檢驗科(孫常銘)；河北省平泉縣醫院檢驗科(于海明)；河北省灤平縣醫院檢驗科(朱金伶)；河北省寬城滿族自治縣醫院檢驗科(李欣欣)

華正祥，067000 河北省承德市，承德醫學院附屬醫院輸血科;

E-mail：78001625@qq.com

R 541.4

A

1002-7386(2017)22-3378-05

2017-06-19)