伊立替康輔助化療對結腸癌患者血清IL-6、IL-10和生存預后的影響研究

董媛 魏剛 孫澤群 吳軍 師貞宗

·論著·

伊立替康輔助化療對結腸癌患者血清IL-6、IL-10和生存預后的影響研究

董媛 魏剛 孫澤群 吳軍 師貞宗

目的探討伊立替康輔助化療對結腸癌患者血清白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)與生存預后的影響。方法選取2014年1月至2015年1月腫瘤科住院部結腸癌患者116例，隨機分為2組，每組58例。對照組術后采用FOLFOX6方案化療聯合貝伐單抗治療；觀察組在對照組基礎上采用伊立替康治療。采用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA )檢測血清IL-6 、IL-10水平，比較2組臨床療效、血清指標與生存預后狀況的差異。結果觀察組總緩解率與臨床獲益率均明顯高于對照組，2組比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。2組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)。治療前，2組血清IL-6、IL-10水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后，2組上述指標均明顯低于治療前(Plt;0.05)，其中觀察組上述指標明顯低于對照組(Plt;0.05)。隨訪2年后，失訪率0，觀察組生存率明顯高于對照組，復發率明顯低于對照組(Plt;0.05)。治療前，2組生存質量評分比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后，全部患者上述評分均明顯高于治療前(Plt;0.05)，其中觀察組上述評分明顯高于對照組(Plt;0.05)。結論伊立替康輔助化療有助于明顯改善結腸癌患者的臨床療效，通過降低血清IL-6、IL-10水平，從而改善生存預后狀況，值得臨床推廣應用。

伊立替康;化療;結腸癌;白細胞介素；生存預后

目前，全世界結腸癌的患病率與病死率均處于增高的傾向，但由于結腸癌患病隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，因而當結腸癌初診時均處于進展期[1]。大部分結腸癌患者在診斷時均已具有明顯的轉移而無法實施手術切除治療[2]。伊立替康是新型抗癌藥物，是強效的拓撲異構酶Ⅰ拮抗劑，通過拮抗拓撲異構酶Ⅰ的活性，阻斷癌細胞中脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)鏈重組的過程，破壞DNA長鏈，從而達到殺滅癌細胞的最終目的[3]。相關文獻顯示，伊立替康輔助化療有助于明顯改善結腸癌治療的臨床緩解率，延長無瘤生存時間，成為了結腸癌患者的主要治療方案[4]。本研究通過探討伊立替康輔助化療對結腸癌患者血清白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)與生存預后的影響，旨在明確伊立替康輔助化療用于結腸癌患者的有效性與安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年1月期間本院住院部結腸癌患者116例，其中男71例，占61.21%，女45例，占38.79%；年齡31～65歲，平均年齡(45.67±8.98)歲；原發腫瘤-區域淋巴結-遠處轉移(tumor node metastasis，TNM)分期：Ⅲ期47例，占40.52%，Ⅳ期69例，占59.48%；肝臟轉移25例，肺臟轉移25例，鎖骨上淋巴結轉移7例，骨轉移3例，腦3例；疾病類型：低分化腺癌62例，占53.45%，中分化腺癌33例，占28.45%，黏液腺癌21例，占18.10%；發病部位：左半結腸72例，占62.07%，右半結腸44例，占37.93%；淋巴結轉移：N0(未見局部淋巴結受累)44例，占37.93%，N1(附近少數淋巴結受累)44例，占37.93%，N2(附近淋巴結受到累及)28例，占24.14%；病理分級：高級22例，占18.97%，中級69例，占59.48%，低級25例，占21.55%。采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組，每組58例，2組患者在性別比、年齡、TNM分期、轉移部位等一般資料之間的比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：全部患者符合美國癌癥聯合會(American joint committee on Cancer，AJCC)與國際抗癌聯盟(union for international cancer control，UICC)第7版TNM分期標準符合結腸癌Ⅲ～Ⅳ期的患者[5]，卡氏(Karnofsky performance score，KPS)評分[6]≥70分，預計生存時間gt;3個月，治療前完善血常規、心電圖、全身骨發射型計算機斷層掃描(Emission Computed Tomography，ECT)、腹部計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)與肝腎功能檢查，且上述檢查結果無異常。全部患者自愿參加本研究試驗，且患者及其家屬均簽署知情同意書與倫理志愿書。

1.2.2 排除標準：合并嚴重心肺功能障礙、肝腎功能障礙、造血系統疾病、其他惡性腫瘤、肌肉骨骼系統疾病、腸梗阻、內分泌系統疾病、外周感覺神經疾病與精神性疾病等患者，孕婦或哺乳期女性，不能配合完成本次試驗研究。

表1 2組患者一般資料之間的對比結果 例

1.3 方法

1.3.1 化療方案：對照組患者術后采用FOLFOX6方案化療聯合貝伐單抗治療；觀察組患者在對照組患者的基礎上加用伊立替康，具體用藥方法如下：①FOLFOX6方案化療：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)，由通化茂祥制藥有限公司生產,國藥準字:H22023469,規格:250 mg:10 ml×5支，用法：2 400～3 000 mg/m2，持續泵入48 h，每2周作為1個周期，術后輔助12個周期，總療程6個月；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584)400 mg/m2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20093168，規格50 mg/支)100 mg/m2，持續靜脈滴注2 h，d1，化療4～6個周期。化療期間注意保暖，避免接觸冰冷物品，飲用冷飲等。②貝伐單抗 7.5 mg/kg，靜滴30～90 min，卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，持續2周。③鹽酸伊立替康注射液(商品名：伊立替康，Pfizer Perth Pty Limited公司生產，批準文號：國藥準字H20090659，規格：0.3 g∶15 ml;×5支)160 mg·m-2·d-1，勻速靜脈滴注，滴注時間控制于1 h連續4周為1個療程，其中前3周為化療，第4周停藥休息，總療程12周。治療期間定期復查腹部增強CT、腫瘤標記物、肝腎功能與血常規等，必要實施射線計算機體層掃描(positron-emission tomography-computed tomography，PET-CT)檢查，了解腫瘤轉移與腫瘤復發情況。

1.3.2 檢測方法：①主要儀器與試劑：COBE Spectra 血液成分分離機(美國Gambro BCT公司)，酶聯免疫酶標儀(丹麥Denkey Dragon)，IL-6、IL-10酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)試劑盒(上海森雄科技有限公司)。②操作方法：采用ELISA 方法檢測血清IL-6、IL-10水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 觀察指標

1.4.1 有效性與安全性：①臨床療效：參照臨床療效評價標準[7]，其中對于病灶徹底清除則評定為為完全緩解(complete remission，CR)，病灶體積減小≥50%則評定為部分緩解(partial remission，PR)，病灶體積減小≤50%則評定為疾病穩定(stable disease，SD)，病灶體積無改變或新發病灶則評定為疾病進展(progressive disease，PD)，總緩解率(overall response rate，ORR)=(CR+PR)/研究例數×100%，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)=(CR+PR+SD)/研究例數×100%。②藥物安全性：參照不良反應嚴重程度標準[8]，其中對于無不良反應則評定為0級，對于輕度不良反應則評定為Ⅰ級，對于中度不良反應但可耐受則評定為Ⅱ級，對于中度不良反應且不可耐受則評定為Ⅲ級，對于重度不良反應，完全不耐受則評定為Ⅳ級。

1.4.2 血清指標：比較2組患者血清IL-6、IL-10水平的差異。

1.4.3 預后狀況：采用電話隨訪與門診復查方式隨訪2組患者的生存狀況與復發情況。

1.4.4 生存質量：參照歐洲癌癥研究治療組織的生存質量核心問卷(European organization for research and treatment cancer quality of life questionnaire-core 30,EORTCQLQ-C30)評分量表標準[9]，評定內容包括社會功能、情緒功能、認知功能、角色功能、軀體功能等五個維度共30個項目，分值越高提示生存質量越佳。

1.4.5 質量監控：由經嚴格培訓的腫瘤科主治醫師填寫與評定臨床療效、藥物安全性、復發與生存質量等情況，由非參與本研究試驗的資深醫師錄入與核對相關數據，避免研究試驗參與者個人原因對研究結果產生的偏倚，提高研究客觀性。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組部分緩解率、總緩解率與臨床獲益率均明顯高于對照組，疾病進展率明顯低于對照組，2組患者比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 n=58,例(%)

2.2 2組患者藥物安全性比較 2組患者貧血、血小板減少、乙酰膽堿綜合征、中性粒細胞減少與消化道反應等藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.263，0.063，0.753，0.862，1.243,Pgt;0.05)。見表3。

2.3 2組患者血清指標比較 治療前，2組患者血清IL-6、IL-10水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后，2組患者上述指標均明顯低于治療前，治療前后比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，其中觀察組患者上述指標明顯低于對照組患者，2組患者比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表4。

2.4 2組患者預后狀況比較 隨訪2年后，失訪率為0，觀察組患者生存率明顯高于對照組患者，復發率明顯低于對照組患者，2組患者比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。見表5。

2.5 2組患者生存質量比較 治療前，2組患者社會功能、情緒功能、認知功能、角色功能、軀體功能共五個維度的生存質量評分比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，治療后，全部患者上述評分均明顯高于治療前，治療前后比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，其中觀察組上述評分明顯高于對照組，2組患者比較差異有統計學意義(t=6.964，9.392，5.921，12.206，10.930，Plt;0.05)。見表6。

表3 2組患者藥物安全性比較 n=58,例(%)

組別IL-6治療前治療后t值P值IL-10治療前治療后t值P值觀察組6.85±1.364.16±1.0511.923lt;0.001261.25±30.2595.62±15.4337.146lt;0.001對照組6.91±1.425.25±1.156.919lt;0.001261.33±31.56116.14±23.1628.246lt;0.001t值0.2325.331--0.0145.616--P值0.315lt;0.001--0.416lt;0.001--

表5 2組患者預后狀況比較 n=58，例(%)

表6 2組患者生存質量比較 n=58，分,

注：與對照組比較，*Plt;0.01

3 討論

3.1 伊立替康輔助化療改善結腸癌患者臨床療效的重要性 目前，我國結腸癌的患病率與病死率呈增高的傾向，化療是結腸癌患者治療的主要手段，但化療局限性、化療不良反應、腫瘤耐藥性常常導致癌癥復發與生存質量低下，甚至治療失敗[10]。本研究結果顯示，與FOLFOX6方案化療聯合貝伐單抗治療患者比較，伊立替康輔助化療患者總緩解率與臨床獲益率均明顯增高，兩者比較差異具有顯著性。同時，兩者藥物不良反應發生率比較差異無顯著性，揭示了伊立替康輔助化療在改善結腸癌患者臨床療效中發揮重要的意義，且不增加藥物不良反應的發生風險。進一步究其原因為：FOLFOX6方案是最為常見的用于結腸癌術后輔助化療方案之一，本化療方案的臨床效果滿意，但化療容易導致消化道反應、骨髓抑制(貧血、血小板減少、中性粒細胞減少)等，部分患者由于不能耐受化療不良反應，嚴重影響臨床療效[11]。同時，FOLFOX6方案中的化療藥物(5-Fu、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)只能殺滅部分的結腸癌細胞，難以徹底清除微小殘留的病灶組織。大量文獻證實，結腸癌患者在接受多周期化療期間聯合采用貝伐單抗有助于改善臨床療效，成為了結腸癌患者的一線治療方案[12]。另有相關文獻顯示，伊立替康單藥抗腫瘤有效率約為30%～40%，提示該藥僅可作為輔助治療藥物之一[13]。且伊立替康抑制癌細胞核酸重組的效果與貝伐單抗、奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣的效果具有相互協同作用，三者聯用有助于達到更好的抗腫瘤效果，結合本研究結果伊立替康輔助化療可將CBR提高至89.66%，與相關文獻[14]相一致。因此，伊立替康輔助化療改善結腸癌患者臨床療效的作用顯著。

3.2 伊立替康輔助化療改善結腸癌患者血清IL-6、IL-10水平的重要性 治療前，兩種治療方案患者血清IL-6、IL-10水平比較差異無顯著性，治療后，兩種治療方案患者上述指標均明顯低于治療前，其中伊立替康輔助化療患者上述指標明顯低于FOLFOX6方案化療加分子靶向治療患者。揭示了伊立替康輔助化療有助于明顯降低結腸癌患者血清IL-6、IL-10水平。進一步究其原因為：(1)相關文獻顯示，癌癥患者血清IL-6、IL-10水平明顯高于健康體檢者，提示了血清IL-6、IL-10水平在一定程度上對腫瘤發生發展的評定中提供一定的參考依據[15]。(2)IL-6是多功能細胞因子之一，源自單核/巨噬細胞，具有促進B細胞增生分化與分泌抗體的功能，在炎癥急性期反應與免疫應答中發揮重要的作用[16]。結腸癌患者的疾病轉歸與血清IL-6水平具有緊密的關系，其機制可能為：結腸癌細胞刺激機體免疫細胞分泌IL-6，有助于加強對機體免疫功能的防護和對腫瘤細胞的免疫監視作用，促進T細胞的抗腫瘤活性與自然殺傷細胞的活性。因此，血清IL-6水平與結腸癌病情發生與發展具有緊密的關系，通過加強對IL-6水平的檢測有助于準確評定結腸癌患者的預后轉歸情況。(3)IL-10亦被稱為細胞因子合成抑制因子。作為內源性抗炎因子，IL-10主要由B細胞激活，其具有抑制多種炎性因子、生長因子、巨噬細胞與T細胞等細胞因子的合成，且具有促進抗炎因子的分泌。治療前結腸癌患者血清IL-10明顯升高的機制為結腸癌細胞通過刺激機體免疫系統，造成結腸癌患者機體大量生成巨噬細胞與T細胞，從而形成自身免疫，誘發生成大量IL-10。因此，IL-10的異常升高常常提示結腸癌病情程度的加重。反之，經治療后伊立替康輔助化療患者血清IL-10水平明顯降低則提示該方案用于結腸癌患者的治療期間發揮更顯著的優勢。因此，血清IL-6、IL-10對結腸癌化療療效與預后評定具有指導意義。

3.3 伊立替康輔助化療改善結腸癌患者生存預后狀況的重要性 本研究結果顯示，隨訪2年后，失訪率0，伊立替康輔助化療患者生存率明顯高于FOLFOX6方案化療加分子靶向治療患者，復發率明顯低于FOLFOX6方案化療加分子靶向治療患者。治療前，兩種治療方案患者生存質量評分比較差異無顯著性，治療后，全部患者上述評分均明顯高于治療前，其中伊立替康輔助化療患者上述評分明顯高于FOLFOX6方案化療加分子靶向治療患者，揭示了伊立替康輔助化療有助于改善結腸癌患者生存預后狀況，與相關文獻[17,18]一致。因此，伊立替康輔助化療是一種有效安全的抗結腸癌治療手段之一，值得臨床廣泛應用。但由于本研究僅可作為初步結果報告，研究病例尚需進一步觀察與長期隨訪。同時，研究者需逐漸增加病例樣本數量，延長隨訪時間，完善臨床資料的完整性，進一步探討伊立替康輔助化療用于改善臨床療效與生存預后狀況的詳盡機制。

綜上所述，伊立替康輔助化療有助于明顯改善結腸癌患者的臨床療效，通過降低血清IL-6、IL-10水平，從而改善生存預后狀況，具有良好的應用價值與治療前景，值得臨床推廣應用。

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EffectsofcamptoadjuvantchemotherapyonserumlevelsofIL-6,IL-10andsurvivalprognosisofpatientswithcoloncancer

DONGYuan,WEIGang,SUNZequn,etal.

DepartmentofDigestiveDiseases,People’sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicineCollege,Hubei,Shiyan442000,China

ObjectiveTo investigate the effects of campto adjuvant chemotherapy on serum levels of interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) and survival prognosis of patients with colon cancer.MethodsA total of 116 patients with colon cancer who were admitted and treated in Department of Oncology of our hospital from January 2014 to January 2015 were randomly divided control group and observation group,with 58 patients in each group. The patients in control group were treated by postoperative FOLFOX6 chemotherapy combined with bevacizumab,however,the patients in observation group, on the basis of control group, were given oral campto.The serum levels of IL-6,IL-10 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ,moreover, the clinical curative effects,serum parameters and survival prognosis were observed and compared between two groups.ResultsThe overall remission rate and clinical benefit rate in observation group were significantly higher than those in control group (Plt;0.05).However there were no significant differences in incidence rates of drug adverse reactions between the two groups (Pgt;0.05).Before treatment, there were no significant differences in the serum levels of IL-6,IL-10 between two groups (Pgt;0.05),however, after treatment, the serum levels of IL-6,IL-10 in both groups were obviously lower than those before treatment (Plt;0.05), moreover,which in observation group were significantly lower than those in control group (Plt;0.05). After 2-year follow up,the lost follow-up rate was 0,and the survival rate in observation group was obviously higher than that in control group,however, the relapse rate in observation group was obviously lower than that in control group (Plt;0.05).Before treatment, there were no significant differences in the life quality scores between two groups (Pgt;0.05),however, after treatment, the life quality scores in both groups were significantly higher than those before treatment (Plt;0.05),moreover, the scores in observation group were obviously higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionThe campto adjuvant chemotherapy can help to improve clinical curative effects obviously on colon cancer,which can lower the serum levels IL-6,IL-10 to improve survival prognosis of patients, thus,which is worthy using widely in clinical practice.

campto;chemotherapy;colon cancer;interleukins;survival prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.005

442000 湖北省十堰市，湖北醫藥學院附屬人民醫院消化科(董媛、魏剛、孫澤群、吳軍),甲狀腺乳腺血管外科(師貞宗)

師貞宗，442000 湖北醫藥學院附屬人民醫院甲狀腺乳腺血管外科；

E-mail:szz254@163.com

R 735.35

A

1002-7386(2017)22-3383-05

2017-05-22)