不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的數值模擬

陳雪,呂毅,任馮剛,吳榮謙

西安交通大學第一附屬醫院 陜西省再生醫學與外科工程研究中心,陜西 西安 710061

不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的數值模擬

陳雪,呂毅,任馮剛,吳榮謙

西安交通大學第一附屬醫院 陜西省再生醫學與外科工程研究中心,陜西 西安 710061

對細胞施加滿足一定參數的外加脈沖電場會使細胞膜發生不可逆穿孔從而使細胞死亡.這一技術,通常被稱為不可逆電穿孔,已成為惡性腫瘤非熱消融治療的有力工具.確定外加脈沖電場的各項參數,以達到殺死全部腫瘤細胞并最大限度減少對健康組織傷害的目的,是不可逆電穿孔治療惡性腫瘤成功的關鍵.本文根據近年來不可逆電穿孔治療腫瘤的相關研究,總結了不可逆電穿孔致細胞死亡的機理和不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的設計思路,并通仿真模擬實例概括了利用有限元分析軟件Comsol Multiphysics確定不可逆電穿孔治療腫瘤治療方案的方法,為應用不可逆電穿孔進行腫瘤消融治療的治療方案提供了方法學的依據.

不可逆電穿孔;脈沖電場;腫瘤治療;數值模擬;有限元分析

引言

基于脈沖電場(Pulsed Electric Fields,PEF)生物效應理論的不可逆電穿孔(Irreversible Electroporation,IRE)是近年來新興的一種非熱能腫瘤消融技術[1].該技術通過在腫瘤細胞周圍施加微秒級別脈寬的高壓脈沖電場,可以破壞腫瘤細胞膜表面的穩定性,使其表面出現多個親水性微孔,進而破壞細胞穩態,最終導致細胞死亡[2].不可逆電穿孔理論的出現為惡性腫瘤的治療提出了一種新的思路,特別是其針對性地作用于細胞膜磷脂雙分子層結構的特點,不借助熱能殺傷細胞,可以有效保護血管、膽管及神經等結構[3].這種優勢對于鄰近血管、膽管和胰管等結構復雜的肝膽胰腫瘤具有重要應用價值.此外,經IRE消融治療后的病灶組織與正常組織間界限清晰,損傷范圍可以有效控制,治療后可以較快恢復.

不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的技術關鍵在于針對腫瘤的類型、部位、尺寸、準確的設計治療方案,即設計外加脈沖電場的各項參數,包括電場強度、脈沖寬度、脈沖頻率、脈沖數目、電極數目、電極在組織中的排布等,從而達到完全殺死腫瘤細胞的目的[4-7].目前,不可逆電穿孔技術治療方案的確定多采用有限元分析數值模擬方法[8-9].通過建立數值模型,利用有限元分析軟件(NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等)仿真模擬不同治療方案下腫瘤組織內部的各項電學參數,包括電場強度、電流、溫度、電導率等的變化結果.通過將數值模擬結果與實驗結論(細胞不可逆電穿孔的外加脈沖電場臨界閾值)比較,可對治療方案進行優化,最終達到確定有效治療方案的目的.

目前已有一系列利用數值方法仿真模擬不可逆電穿孔對生物組織效應結果的研究報道.所采用的動物模型包括大鼠、兔、豬、狗;組織包括腫瘤組織和健康組織;器官包括肝、腦、肺、腎、前列腺、胰腺、心臟等[10-13].所采用數值模型涵蓋一維模型到三維模型[8-9];生物組織內電學特性的仿真模擬結果包括電場分布[11,14-15],電導率變化[8,16],溫度分布[11,17],電流變化[18],熱損傷等[9,11,19].本文根據不可逆電穿孔數值模擬的相關研究,概括了利用有限元分析確定不可逆電穿孔治療腫瘤治療方案的一般通用方法,并對不可逆電穿孔數值模擬中的各類數值模型以作總結,為應用不可逆電穿孔進行腫瘤消融治療的治療方案案提供了方法學的依據.

1 不可逆電穿孔致細胞死亡的機理

盡管已有大量研究專注于外加脈沖電場的脈沖強度、脈沖數量、脈沖寬度等參數與細胞不可逆電穿孔之間關系的建立,研究者們依舊沒有得到不可逆電穿孔至細胞死亡的具有普遍意義機理的定論.目前,僅有兩種特殊情況下的不可逆電穿孔的機理得到證實,包括:① 二維平面脂質雙分子層的不可逆電穿孔機理;② 超短超高強度脈沖下不可逆電穿孔機理[20].

1.1 二維平面脂質雙分子層的不可逆電穿孔機理

早起實驗研究中,將細胞膜孔的能量達到最大值時的孔半徑定義為臨界半徑.當細胞膜不可逆穿孔的孔半徑超過臨界半徑即達到超臨界半徑時,細胞膜孔自發擴張,最終導致細胞膜的機械破裂引起細胞死亡.

1.2 超短超高強度脈沖電場下不可逆電穿孔機理

當細胞在超短(lt;100 ns)和超高強度(102kV/cm)脈沖下發生不可逆電穿孔時,細胞死亡是由于在此種條件下的脈沖信號不可逆的破壞了細胞內的細胞器[21-22],導致線粒體誘導的凋亡,鈣離子從內質網中的釋放以及DNA的損傷[23]而引起的細胞死亡.

1.3 其他狀態下不可逆電穿孔的機理假說

除以上兩種特殊狀態,其他狀態下的不可逆電穿孔機理還未有定論.目前有以下4種機理假說[24]:

(1)由于超臨界半徑細胞膜孔形成,導致細胞膜破裂,進而導致細胞死亡.

(2)由于細胞膠體滲透腫脹導致細胞膜破裂進而導致細胞死亡.這一機制過程會因細胞膜上大量小孔的形成而進一步加速.

(3)細胞膜上形成長期開放小孔,使胞內離子外流,造成離子濃度的不可逆改變,導致細胞死亡.

(4)細胞內容物經由細胞膜上形成的大孔流出細胞從而造成細胞死亡.

2 不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的設計思路

利用不可逆電穿孔技術治療惡性腫瘤的技術關鍵是治療方案的設計.設計不可逆電穿孔治療惡性腫瘤治療方案的總體思路很明確,即根據惡性腫瘤的類型、部位、尺寸、電導率等特性,確定能夠殺死全部腫瘤細胞,同時盡可能減少對健康細胞損傷的外加脈沖電場.

由于生物組織在外加脈沖電場中的不可逆電穿孔效應是多因素依賴的,且生物組織的幾何結構復雜,目前相關研究多采用數值方法進行仿真模擬以確定治療方案,其基本思路,見圖1.

圖1 數值方法仿真模擬確定不可逆電穿孔治療方案的基本思路

其中,Ei為場強;Vi為電壓;σi為電導率;τi為脈沖寬度;fi為脈沖頻率;ni為脈沖個數;頻率Emin為仿真模擬結果中腫瘤內部電場分布的最小場強;Eirre為體外實驗得到的不可逆擊穿腫瘤細胞的最小場強.

生物組織的電學特性(電場、電流、電導率等)在外加脈沖電場下會發生改變[25],利用仿真模擬方法優化外加脈沖電場前需選擇組織的某一電學特性物理場分布作為判斷標準.以電場分布做為判斷標準為例,Emin是仿真模擬結果中腫瘤內部電場分布的最小場強,Eirre是體外實驗得到的不可逆擊穿腫瘤細胞的最小場強.當Emingt;Eirre時,方案i可達到將全部腫瘤組織不可逆擊穿的目的,方案i可行;當Emin≤Eirre時,方案i不能將全部腫瘤組織不可逆擊穿,因此需要優化方案i,如提高外加場強,提高脈沖頻率,優化電極排布等,直到滿足Emingt;Eirre.

3 不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的數值模擬

為了更準確地對不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的過程進行數值模擬,首先需要對細胞在外加電場中的模型和電學特性作以了解.

3.1 細胞的電學基礎

3.1.1 細胞在外加電場中的電學模型

細胞膜由磷脂雙分子層嵌合膜蛋白組成,厚度約為7 nm.細胞膜具有選擇透過性,絕大多數離子不能自由通過,因此具有高電阻,可視為開路電路.與之相對應,胞外溶液與胞內基質含有大量離子(胞外為Na+與Cl-,胞內為K+),可視為閉合電路.根據細胞的這一性質, Fricke于1925年提出了細胞在外加電場中的電學模型(圖2[26]).在這一模型中,假設細胞為球形懸浮在溶液里并處在外加電場中,細胞基質與胞外溶液被視為純導電的(電導率不為零,介電常數為零),而細胞膜視為有電損耗的介電導體(電導率和介電常數均不為零).因此,細胞膜可近似看作由一系列無限小的電容器組成,胞外培養基與胞內基質可近似看作由一系列無限小的電阻組成.

圖2 細胞的電學模型

圖2中,Re是胞外溶液電阻;cm為細胞膜電容;Ri為胞內基質電阻,細胞膜電容與胞內基質電阻串聯后與胞外溶液電阻并聯.

3.1.2 細胞膜的電阻

在外加電場中,細胞膜可視為由一系列電容器組成,細胞膜電容的阻抗可由公式(1)表示:

式(1)中,cm是細胞膜電容,f是外加電場頻率,π是圓周率.不同頻率外加電場對細胞電阻的影響,見圖3[26].由此可知,在外加電場為低頻時(圖3a),由于細胞膜的阻抗變大,細胞相當于開路電路,電流只經過胞外溶液,此時的電阻為胞外溶液電阻Re;在外加電場為高頻時(圖3b),細胞膜的阻抗變小,因此電流可經過細胞組織,此時胞外溶液與胞內基質可視為并聯,并聯電阻為ReRi/(Re+Ri).

圖3 不同頻率外加電場對細胞電阻的影響

細胞溶液的電阻隨外加電場頻率的變化曲線,見圖4[26],其中,Re/Ri表示在細胞膜電容阻抗極小時,胞外溶液與胞內基質并聯電阻的簡化形式.

3.1.3 細胞膜的誘導跨膜電位

細胞在外加電場作用下會產生誘導跨膜電位,細胞跨膜電位的計算是在1957年Schwan教授所建立的經典球形單細胞三層介電模型基礎上得出,經典球形單細胞模型,見圖5[26].

圖4 細胞溶液的電阻隨外加電場頻率的變化曲線

圖5 經典球形單細胞模型

其中,Eext為外加電場;箭頭方向為電場方向;θ為極軸方向和外加電場方向的夾角.

該模型以細胞膜為界將計算的場域分為細胞外介質、細胞膜、細胞質3部分,且把每一部分都看成各向同性的線性均勻介質.利用細胞的三層介電模型可以較準確地計算在不同電場作用下細胞的跨膜電壓的大小及細胞各部分的電場分布.Schwan在所建立的細胞模型的基礎上球心電位假設為零,細胞膜完全絕緣,即電導率為零.穩恒電場Eext作用下細胞的誘導跨膜電位可由Schwan's 方程式表示:

式(2)中,r是細胞的半徑;Eext是外加電場強度;θ為極軸方向和外加電場方向的夾角;ω是外加交流電場的角頻率;τ是細胞膜電介質的弛豫時間常數.當外加交流電場頻率足夠低時,或外加電場為直流電場時,式(2)簡化為:

當θ=0°和θ=180°,即在細胞的兩個極點時,外加電場誘導的跨膜電壓進一步簡化為:

隨著外加電場強度的增大,細胞膜上誘導跨膜電位ΔVm也隨之增加.當增加到一定程度,即ΔVm=ΔVcr時,細胞膜將出現電穿孔現象.此時的誘導膜電位ΔVcr為臨界(閾)膜電位,此時外加的電場Ecr為臨界(閾)外加電場.于是,式(2)則寫為:

3.1.4 細胞膜的充電時間

在Schwan的電場中細胞跨膜電壓模型中,細胞基質與胞外溶液被視為純導電的(電導率不為零,介電常數為零),而細胞膜視為有電損耗的介電導體(電導率和介電常數均不為零),其電學模型可由圖6a[26]表示,因此在外加電場中的細胞膜跨膜電位還可表示為:

τ為細胞膜電容器的充電時間,即在外加電場誘導中,細胞跨膜電位從零增至穩態的延遲時間:

圖6 細胞膜跨膜電壓的延遲效應

3.1.5 細胞膜的電導率

為了分析一個組織或器官對電刺激的反應,我們需要知道組織或者器官的電導率.當電壓加在導體兩端時,導體內的自由電荷會發生移動,從而產生電流.電導率的定義為電流強度和電場強度的比值,即:

其中,σ的單位是S/m.對電流的傳導能力也可以用電阻率代表,電阻率代表一個材料對電流流動的阻力,是電導率的倒數,單位是Ω[27].根據已有研究結論,細胞被外加電場擊穿時,細胞膜的電導率會迅速增加,并且外加電場的場強越高,細胞膜電導率的增加越高,見圖7[26].在外加高電壓脈沖停止后,細胞膜電導率會經歷一個在小于1 ms的內迅速降低后再緩慢降低的過程.對于多次脈沖的情況,細胞膜在經過高電壓脈沖后具有記憶效應,其電導率會隨著脈沖次數增加逐漸增加.

圖7 大鼠肝臟細胞膜電導率隨脈沖時間的變化曲線

3.2 有限元方法

有限元方法利用數學近似方法對真實系統進行模擬,即利用較簡單的問題代替復雜問題后再求解,是一種常用的有效分析和解釋生物系統內物理場分布的數值方法[28].其方法核心為將不規則的復雜幾何形狀的求解域分解成許多簡單幾何形狀的子域(有限元子域),對每個子域假設一個近似函數來表示單元內位移的分布規律,再利用變分原理,建立節點力與位移之間的關系,通過求解以節點位移為未知量的一組代數方程,得到節點的位移分量.有限元法可分為前處理、數值計算和后處理3個步驟,前處理是建立有限元模型和整體方程組,其具體過程為確定控制方程,進行網格劃分,確定單元內場變量和邊界條件處理;數值計算是求解整體方程組,得到各節點的場變量值;后處理則是采集處理分析結果,得到我們所關心的物理場分布[28],見圖8.

圖8 有限元方法一般過程

目前已有多種有限元分析軟件如NASTRAN、ANSYS、ABAQUS、MARC、MAGSOFT、COMSOL等可對不同外加脈沖電場方案下生物組織內的物理場進行仿真模擬[6,19,29].

3.3 外加脈沖電場在腫瘤組織內部形成物理場的數值模擬

Comsol Multiphysics是以有限元法為基礎,通過求解偏微分方程(單場)或偏微分方程組(多場)來實現真實物理現象的精確的數值仿真模擬分析軟件.此軟件具有大量預定義的物理應用模式,范圍涵蓋流體流動、熱傳導、結構力學、電磁分析等多種物理場,可高效準確的建立模型.以數值模擬組織內電場分布為例,應用Comsol Multiphysics軟件進行求解,根據模型建立窗口中的模型建立樹,由上至下依次進行全局定義(Global Definitions)→幾何模型(Geometry)→材料選擇(Materials)→靜電場數學模型(Electrostatics)→網格化(Mesh)→計算(Study)→后處理(Results)的設定,得到脈沖電場作用下組織內的電勢分布,并根據電勢分布結果,經后處理得出組織內的電場強度、電流、熱量等物理場的分布.

3.3.1 幾何模型

腫瘤組織電穿孔裝置的示意圖,見圖9,其中,9a為利用針式單電極與電極板形成電場,9b為將置于皮膚的電極板置換為另一針式電極形成電極對電場,也可增加針式電極對的數量,構成多電極對電場.

圖9 腫瘤組織電穿孔裝置示意圖

在確定所研究的物理場后,對物理場進行仿真模擬的第一步通常為幾何模型的建立.幾何模型為實際裝置的簡化,以正方體表示腫瘤,以圓柱體表示針式電極,以3對針式電極(6電極)為例,在Comsol Multiphysics軟件模型建立樹的Geometry節點下建立不可逆電穿孔治療腫瘤的幾何模型,見圖10,其中a為二維幾何模型,b為三維幾何模型.

3.3.2 材料選擇

幾何模型建立后,在模型建立樹的Materials節點下進行材料選擇,見圖11.對于不可逆電穿孔治療腫瘤的模型,通常至少應包含兩種材料:電極材料和腫瘤組織材料.Comsol Multiphysics軟件自帶有材料庫,可從中選擇所需材料,所選材料的參數,如相對介電常數、熱傳導率等也可根據實際情況進行調整.

3.3.3 數學模型

數學模型的建立包括確定控制方程和定解條件,見圖12.

圖10 3對針式電極的幾何模型

圖11 材料選擇

圖12 控制方程和定解條件

脈沖電場下組織內部的電場分布控制方程滿足Laplace方程:

其中,σ為組織的電導率;φ為組織的電位.

設電極針中呈正極性的電極針的電位為:

其中,U0為所施加的脈沖電壓.

電極中呈負極性的電極針的電位為:

即負極性電極接地.

未與電極接觸的腫瘤組織外部邊界條件為電絕緣:

腫瘤組織及正常組織的電位初始值均為:

對控制方程和定解條件進行分析確定后,見圖13,在Electrostatics節點下,對控制方程和定解條件進行設定.

圖13 Electrostatics節點下數學模型的建立

3.3.4 網格化

數學模型建立完成后,在Mesh節點下模型進行網格化,網格化結果,見圖14.

3.3.5 計算

模型網格化后,在Study節點下,點擊compute進行運算,得到腫瘤組織內電勢分布結果,見圖15.

圖14 網格化結果

圖15 電勢分布

3.3.6 后處理

計算步驟給出了初步的計算結果:電勢分布.在電勢分布結果的基礎上,可在后處理階段得到與電勢分布相關的其他物理場分布結果.在Results節點下,依次進入Electric potential→Volume1→Settings→Expression→Replace expression→Electrostatic→Electric→Electric field→Electric field norm,得到電場分布結果,見圖16.

在Results節點下,還可選擇物理場分布圖的不同表示形式,如可通過Results→Electric→Potential→Arrow Volume得到以箭頭線表示的電場線分布圖,見圖17.

使用同樣方法,可對不同電極個數,不同電極排布形式的電場分布進行仿真模擬,見圖18.

圖16 電場強度分布

圖17 電場線分布

3.3.7 其他物理場分布的數值模擬

除場強分布外,利用有限元方法,基于其他物理場數學模型,還可對脈沖電場中腫瘤組織的其他物理場分布,如電流,熱量分布,進行數值模擬.文獻報道中常用的生物組織電學特性的數學模型,見表1.

利用Comsol Multiphysics進行仿真模擬時,選擇相對應的物理場,見圖19,圖19a所示為進入電流物理場節點,圖19b所示為進入熱量分布物理場節點.再根據圖8過程,即可計算得到相應物理場的分布.

4 結論

不可逆電穿孔這一技術治療惡性腫瘤因其突出的優勢成為近年來的研究熱點.其核心優勢包括:① 治療時間短,治療區域的重要組織得以保留(如血管和神經);② 不受熱沉效應的影響(熱沉效應會使血管周圍的腫瘤組織消融不徹底,容易復發);③ 消融徹底,消融邊界清晰,細胞死亡因細胞凋亡而非蛋白質變性壞死;④ 可作用于手術不易達到的部位或熱冷消融不能達到的部位.不可逆電穿孔治療惡性腫瘤技術的關鍵在于治療方案的設計,即針對腫瘤的類型、部位、尺寸,準確的設置外加脈沖電場的各項參數,包括電場強度、脈沖寬度、脈沖頻率、脈沖數目、電極數目、電極在腫瘤中的三維布局等,達到完全殺死腫瘤細胞的目的.一系列研究結果證明,數值模擬是優化不可逆電穿孔治療惡性腫瘤的各種影響參數的一個強有力的工具,也是設計治療方案的基礎[30-33].利用有限元分析軟件對極復雜生物系統進行準確的數值模擬,進而優化脈沖電場參數,準確設計治療方案,使在臨床上使用不可逆電穿孔技術治療惡性腫瘤成為可能.

圖19 在Comsol Multiphysics進行其他物理場的仿真模擬

[1] Golberg A,Yarmush ML.Nonthermal irreversible electroporation:fundamentals, applications, and challenges[J].IEEE Trans Biomed Eng,2013,60(3):707-714.

[2] Jiang C,Davalos RV,Bischof JC.A review of basic to clinical studies of irreversible electroporation therapy[J].IEEE Trans Biomed Eng,2014,62(1):4-20.

[3] 包家立.電磁醫療設備的生物物理基礎與應用[J].中國醫療設備,2016,31(4):6-13.

[4] Arena CB,Mahajan RL,Nichole Rylander M,et al.An experimental and numerical investigation of phase change electrodes for therapeutic irreversible electroporation[J].J Biomech Eng,2013,135(11):111009

[5] Pucihar G Krmelj J,Reber?ek M,et al.Equivalent pulse parameters for electroporation[J].IEEE Trans Biomed Eng,2011,58(11):3279-3288.

[6] Ongaro A,Campana LG,De Mattei M,et al.Evaluation of the electroporation efficiency of a grid electrode for electrochemotherapy: from numerical model to in vitro tests[J].Technol cancer Res Treat,2016,15(2):296-307.

[7] Kranjc M,Bajd F,Sersa I,et al.Ex vivo and in silico feasibility study of monitoring electric field distribution in tissue during electroporation based treatments[J].PloS One,2012,7(9):e45737.

[8] Arena CB,Szot CS,Garcia PA,et al.A three-dimensional in vitro tumor platform for modeling therapeutic irreversible electroporation[J].Biophys J,2012,103(9):2033-2042.

[9] Kurata K,Nomura S,Takamatsu H.Three-dimensional analysis of irreversible electroporation: Estimation of thermal and nonthermal damage[J].Int J Heat Mass Tran,2014,72(5):66-74.

[10] Cvetkovi? DM,?ivanovi? MN Milutinovi? MG,et al.Real-time monitoring of cytotoxic effects of electroporation on breast and colon cancer cell lines[J].Bioelectrochemistry,2016,113:85-94.

[11] Sharabi S,Kos B,Last D,et al.A statistical model describing combined irreversible electroporation and electroporationinduced blood-brain barrier disruption[J].Radiol Oncol,2016,50(1):28-38.

[12] Campana LG,Dughiero F,Forzan M,et al.Electrical Resistance of Tumor Tissue during Electroporation: An Ex-Vivo Study on Human Lipomatous Tumors[M].Berlin:Springer,2015:569-572.

[13] Bisceglia B,Terlizzi FD,Scaglione A,et al.Electroporation of bone cancer: numerical evaluation of the electric field in treated tissues[J].cOMPEL,2013,32(6):1912-1928..

[14] Neal IR,Garcia P,Kavnoudias H,et al.In vivo irreversible electroporation kidney ablation: experimentally correlated numerical models[J].IEEE Trans Biomed Eng,2015,62(2):561-569.

[15] Sahakian AV,Al-Angari HM,Adeyanju OO.Electrode activation sequencing employing conductivity changes in irreversible electroporation tissue ablation[J].IEEE Trans Biomed Eng,2012,59(3):604-607.

[16] Davalos RV,Mir ILM,Rubinsky B.Tissue ablation with irreversible electroporation[J].Ann Biomed Eng,2005,33(2):223.

[17] ?upani? A,Miklav?i? D. Tissue heating during tumor ablation with irreversible electroporation[J]. Elek Ves/electr Rev,2012,78(1):42-47.

[18] Pucihar G,Miklavcic D,Kotnik T.A time-dependent numerical model of transmembrane voltage inducement and electroporation of irregularly shaped cells[J].IEEE Trans Biomed Eng,2009,56(5):1491-1501.

[19] Maor E,Rubinsky B.Endovascular nonthermal irreversible electroporation: a finite element analysis[J].J Biomech Eng,2010,132(3):031008.

[20] Rubinsky B.Irreversible Electroporation[M].Berlin:Springer,2010.

[21] Pakhomov AG,Kolb JF,White JA,et al.Long-lasting plasma membrane permeabilization in mammalian cells by nanosecond pulsed electric field (nsPEF)[J].Bioelectromagnetics,2007,28(8):655-663.

[22] Schoenbach KH,Beebe SJ,Buescher ES.Intracellular effect of ultrashort electrical pulses[J].Bioelectromagnetics,2001,22(6):440-448.

[23] Beebe SJ,Blackmore PF,White J,et al.Nanosecond pulsed electric fields modulate cell function through intracellular signal transduction mechanisms[J].Physiol Meas,2004,25(4):1077-1093.

[24] Neu WK, Neu JC.Mechanism of Irreversible Electroporation in Cells: Insight from the Models[M].Berlin:Springer Berlin Heidelberg,2010.

[25] Corovi? S,Zupanic A,Kranjc S,et al.The influence of skeletal muscle anisotropy on electroporation: in vivo study and numerical modeling[J].Med Biol Eng comput,2010,48(7):637-648.

[26] Ivorra A.Tissue Electroporation as a Bioelectric Phenomenon:Basic Concepts[M].Berlin:Springer,2010:23-61.

[27] NAP Elj,DM I.Numerical modeling in electroporation-based biomedical applications[J].Radiol Oncol,2008,42(3):159-168.

[28] ?upani? A,Miklav?i? D.Optimization and Numerical Modeling in Irreversible Electroporation Treatment Planning[M].Berlin:Springer,2010:203-222.

[29] Pav?elj N,Miklav?i? D.Finite Element Modeling of in Vivo Electroporation[J].Ser Bio Engin,2010:183-202.

[30] Miklavcic D,Corovic S,Pucihar G,et al.Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy[J].Ejc Suppl,2006,4(11):45-51.

[31] Corovic S,Zupanic A,Miklavcic D.Numerical modeling and optimization of electric field distribution in subcutaneous tumor treated with electrochemotherapy using needle electrodes[J].IEEE T Plasma Sci,2009,36(4):1665-1672.

[32] Sel D,Lebar AM,Miklavcic D.Feasibility of employing modelbased optimization of pulse amplitude and electrode distance for effective tumor electropermeabilization[J].IEEE T Bio-Med Eng,2007,54(5):773-781.

[33] ?upani? A,?orovi? S,Miklav?i? D.Optimization of electrode position and electric pulse amplitude in electrochemotherapy[J].Radiol Oncol,2008,42(2):93-101.

本文編輯 王婷

Numerical Simulation Irreversible Electroporation Based Tumor Treatment

CHEN Xue, LV Yi, REN Fenggang, WU Rongqian
Shaanxi Provincial Center for Regenerative Medicine and Surgical Engineering, The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi'an Shaanxi 710061, China

The application of appropriate pulsed electric field to cells causes irreversible structure changes in cell membrane and eventually leads cell death. This phenomenon, known as irreversible electroporation (IRE) is emerging as a powerful tool for non-thermal tumor ablation therapy. Determination of the appropriate parameters to induce maximal damage to the tumor while sparing surrounding healthy tissue is vital for the success of irreversible electroporation-based cancer treatment. The purpose of this study herein is to summarize the general numerical simulation strategy of the irreversible electroporation cancer therapy. We first reviewed the numerical simulation studies on the irreversible electroporation cancer therapy in the past decade, then summarized the mechanisms of cell death during IRE and the design proposal of irreversible electroporation cancer therapy and finally illustrated the numerical simulation method of irreversible electroporation cancer therapy by Comsol Multiphysics examples.

irreversible electroporation; pulsed electric fields; oncotherapy; numerical simulation; finite element analysis

R81;R730.5

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.10.030

1674-1633(2017)10-0110-08

2017-06-05

2017-08-14

教育部創新團隊發展計劃(No.IRT16R57);國家自然科學基金國家重大科研儀器研制項目(81727802).

吳榮謙,教授,主要研究方向為實驗外科、醫工交叉.

通訊作者郵箱:rwu001@mail.xjtu.edu.cn