利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的防治作用

杜玉茗 張 雷 郭 宇 李可心

(吉林省人民醫院內分泌二科，吉林 長春 130021)

利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的防治作用

杜玉茗 張 雷 郭 宇 李可心

(吉林省人民醫院內分泌二科，吉林 長春 130021)

目的探討胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑利拉魯肽對2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的防治作用。方法篩選在該院初診的T2DM合并NAFLD 66例，按照隨機數字法平均分為兩組，M+P組給予二甲雙胍聯合吡格列酮治療，Lira組給予利拉魯肽治療，兩組均治療12 w，觀察兩組體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、谷草轉氨酶(AST)、γ-轉肽酶(γ-GT)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、脂聯素(ADP)、成纖維細胞生長因子(FGF)21、過氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及肝臟超聲肝腎回聲衰減系數等的變化，同時觀察兩組的不良反應發生情況。結果兩組治療前基線資料比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，經治療后除FGF21外，Lira組各項指標均優于M+P組(Plt;0.05)；兩組治療過程中均無嚴重不良反應發生。結論利拉魯肽可明顯改善T2DM合并NAFLD患者肝脂肪變性，防治價值較高。

2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；利拉魯肽

2型糖尿病(T2DM)患者中非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發病率高達34%～74%〔1〕，隨機對照試驗(RCT)研究證實NAFLD和T2DM都是心血管疾病的高危因素〔2〕。目前尚缺乏可明確治療T2DM合并NAFLD的藥物，近年新上市的治療T2DM藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(GLP-1RA)具有明確降糖作用，同時其可顯著降低體重并改善體內多種代謝紊亂狀態〔3〕。本研究應用GLP-1RA利拉魯肽對T2DM合并NAFLD患者進行臨床干預治療，探討利拉魯肽對其防治作用。

1 資料與方法

1.1藥品與試劑 試劑：鹽酸二甲雙胍(格華止)由上海施貴寶藥業有限公司生產；吡格列酮(艾可拓)由日本武田醫藥有限公司生產；利拉魯肽(諾和力)由丹麥諾和諾德醫藥有限公司生產；脂聯素(ADP)、成纖維細胞生長因子(FGF)21、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒均購自南京建成生物科技研究所。儀器：TGL-16B型離心機由上海安亭科學儀器廠生產；AU2700全自動生化分析儀由日本Olympus公司生產；ARCHITECT i2000SR全自動免疫發光分析儀由科大創新股份有限公司中佳光電分公司生產。

1.2一般資料 選擇就診于吉林省人民醫院內分泌科初次診斷為T2DM的患者均符合1999年世界衛生組織(WHO)對糖尿病的診斷標準，年齡45～69歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.0%，肝腎功能正常，甲狀腺彩超檢查未提示存在甲狀腺結節或腺瘤，血、尿淀粉酶正常，無糖尿病急性并發癥、自身免疫性肝病、感染、膽道疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病，不伴有其他全身重癥疾病。患者均符合2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組提出的NAFLD診斷標準〔4〕：(1)無飲酒史或飲酒量每周lt;70 g；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾??；(3)有體重超重和(或)內臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關癥狀；(4)血清轉氨酶和谷氨酰轉肽酶(GGT)水平伴有或不伴有輕至中度增高；(5)肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。本研究經我院倫理委員會審查通過。

1.3分組及干預 本研究采用陽性藥物對照實驗，根據隨機數字法隨機分為利拉魯肽治療組(Lira組)和二甲雙胍聯合吡格列酮治療組(M+P組)，每組33例。治療前兩組一般指標、生化指標、影像學指標差異均無統計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。M+P組給予鹽酸二甲雙胍(格華止)500 mg，3次/d，餐前30 min口服；吡格列酮(艾可拓)第1周15 mg，1次/d，早餐前30 min口服，第2～12周據患者血糖情況可增加至30 mg，用法同前。Lira組第1周給予利拉魯肽0.6 mg/d皮下注射，據血糖情況第2～5周可給予利拉魯肽最高1.2 mg/d皮下注射、第6～12周可給予利拉魯肽最高1.8 mg/d皮下注射。

表1 治療前兩組基線資料比較

1.4判斷指標

1.4.1一般指標測定 測定所有患者治療前及治療12 w后的一般指標，主要包括：血壓、身高、體重、腰圍及臀圍。采用臺式血壓計測量坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。腰圍取被測者髂前上棘和第十二肋下緣連線中點，水平位繞腹1 w；臀圍取經臀部最隆起部位繞1 w，皮尺應緊貼軟組織但不壓迫，測量值精確到0.1 cm。計算體重指數(BMI)和臀腰圍比(WHR)，BMI=體重(kg)/身高(m2)；WHR=腰圍/臀圍。

1.4.2生化指標測定 測定所有患者治療前及治療12 w后的生化指標，采用葡萄糖氧化酶法測量空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PPG)，采用日本OlympusAU2700全自動生化分析儀檢測甘油三酯(TG)、谷草轉氨酶(AST)、γ-轉肽酶(γ-GT)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，采用ARKRAY(HA-8180)自動糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測量HbA1c水平，采用ARCHITECT i2000SR免疫發光分析儀測定空腹胰島素(FINS) 水平，采用酶聯免疫法測定ADP、FGF21、SOD、MDA水平，每間隔3 d測全天餐前、餐后及睡前的指血血糖，根據指血血糖調整降糖藥物劑量。胰島素抵抗(IR)按照HOMA-IR公式計算， HMOA-IR=FPG×FINS/22.5，當HOMA-IR≥2.69時考慮存在IR。

1.4.3影像學測定 使用GE-Logiq 7彩色多普勒超聲儀及NIH image圖像分析軟件計算肝腎回聲衰減系數和肝腎回聲比值。彩色多普勒超聲診斷儀的探頭頻率為3.5～5 MHz，顯示深度固定為15 cm，增益、時間補償增益均固定在同一水平以便清晰顯示肝區和腎皮質區回聲。患者平臥位時行右肋間隙掃查，獲取肝臟切面圖像；在患者左側臥位與右肋下腋前線水平時獲取肝-右腎矢狀切面圖像，要求肝腎交界面位于圖像中央位置，充分暴露肝區和腎皮質區，選取切面時盡量避開肝內大血管、膽囊及囊腫等結構，腎區注意避免腎盂對腎皮質區域的干擾。將獲得的圖像導入計算機，應用NIH image圖像分析軟件分別對肝臟、肝-右腎進行感興趣區(ROI)取樣分析。取肝右葉肋間切面圖，以超聲圖像扇面的切點作垂線，標記聲波直線傳導路徑，在肝臟近場深度約5 cm處及同一聲束上近肝臟后緣位置分別選取0.9 cm×0.9 cm肝內ROI，測量兩取樣框間距離；取肝-右腎矢狀切面圖，在肝實質區域選取0.9 cm×0.9 cm腎內ROI。利用計算機圖像分析軟件得出所有ROI平均灰階強度。根據公式測定肝腎回聲衰減系數和肝腎回聲比值：肝臟回聲衰減系數=e(In近場回聲-In遠場回聲)/(取樣框間距離×探頭頻率)；肝腎回聲比值=肝ROI平均回聲強度/同一深度腎ROI平均回聲強度。

1.5統計學方法 應用SPSS16.0軟件進行分析，非正態采用中位數M(Q1-Q3)表示，符合正態分布及方差齊性采用配對t檢驗。

2 結 果

2.1治療后兩組一般指標比較 治療后M+P組、Lira組BMI值分別為(28.4±3.10) kg/m2、(23.7±2.60) kg/m2，WHR值分別為(0.96±0.04)、(0.87±0.05)，差異均有統計學意義(Plt;0.05)。M+P組、Lira組治療后2 h PPG〔(10.37±0.82)mmol/L，(8.06±0.39)mmol/L〕、HbA1c(6.81%±0.35%，6.02%±0.47%)、HOMA-IR(4.07±1.39，3.05±1.00)，差異有統計學意義(Plt;0.05)。

2.2治療后兩組肝臟相關指標比較 Lira組治療后TG、AST、γ-GT、hs-CRP、MDA水平明顯低于M+P組(Plt;0.05)；ADP、SOD水平明顯高于M+P組(Plt;0.05)；兩組FGF21水平比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)。見表2。治療后M+P組肝腎回聲衰減系數(1.16±0.37)顯著高于Lira組(0.82±0.05)；肝腎回聲比值(1.08±0.22)明顯低于Lira組(6.63±0.44)(Plt;0.05)。

2.3兩組不良反應比較 兩組治療前后血常規、尿常規、心電圖、腎功能皆無明顯異常，彩超檢查顯示兩組治療前后甲狀腺形態對比無明顯變化。M+P組出現胃痛、腹脹3例，Lira組出現惡心5例，癥狀皆為輕度，兩組治療期間均未出現嚴重不良反應，皆無患者脫落。

表2 治療后兩組患者肝臟相關指標比較

與Lira組比較：1)Plt;0.05

3 討 論

2011年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組專家在《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南》中明確指出，只有治療肥胖和IR才能從根本上治療NAFLD〔5〕。改善IR的治療方法包括減肥和使用胰島素增敏劑，其中減肥(包括減肥藥物)是最好的治療措施。目前推薦使用的胰島素增敏劑包括針對肝臟IR的二甲雙胍和針對外周IR的格列酮類藥物，二者聯合使用可改善患者的IR狀態，但是因其減肥作用不明顯，故對NAFLD患者而言需持續用藥1.5年以上方能展現療效〔6〕。多種治療藥物和治療方式的循環使用可使患者的治療依從性下降，再加之NAFLD久治不愈，也會進一步加劇患者的抵觸情緒。2012年在我國上市的治療T2DM新藥GLP-1RA恰恰能滿足從根本上治療NAFLD的要求，從臨床應用情況來看其對肥胖T2DM患者發揮降糖作用的同時還具有顯著的減重和改善IR作用〔7〕。

目前T2DM合并NAFLD的發病機制尚未完全闡明，但是目前較為公認的研究結果認為其主要和患者機體發生IR有直接關系，患者機體發生IR后可使機體繼發血糖血脂代謝紊亂，導致患者機體多臟器發生直接損害〔8〕。利拉魯肽是一種新型抗糖尿病藥物，其作用機制主要是以葡萄糖濃度依賴的方式來促進患者機體本身胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空時間，減少饑餓感控制食欲，增加胰島素敏感性，從而在降糖同時發揮減重作用〔9〕。

本研究提示利拉魯肽可明顯改善血糖、血脂紊亂，減少肝臟脂肪沉積進而改善肝功能，可能與利拉魯肽減少內臟脂肪、改善氧化應激和胰島素抵抗指數、升高ADP水平等有關。另外，利拉魯肽可改善T2DM合并NAFLD早期氧化應激和組織慢性炎癥，對NAFLD晚期肝纖維化無明顯影響，且利拉魯肽對NAFLD的控制效果優于傳統M+P治療。

綜上所述，本研究顯示GLP-1RA利拉魯肽對降低血糖及改善脂肪肝方面均較傳統用藥有一定的優勢且無嚴重不良反應發生，這可能與利拉魯肽與人體自身分泌的GLP-1具有97%的序列同源性，除降糖外可以明顯減重和改善IR有關〔10〕。

1鄧曉龍,朱紅霞,王敏哲,等.利拉魯肽應用于2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效及安全性分析〔J〕.標記免疫分析與臨床,2016;23(8):911-3.

2范世宏,毛玉山.利拉魯肽聯合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病的臨床效果分析〔J〕.中國現代醫生,2016；54(11):26-8，38.

3毛培軍,李桂玲,黃 倩,等.利拉魯肽聯合門冬胰島素30治療難治性2型糖尿病的臨床療效及安全性評價〔J〕.中國臨床藥理學雜志,2015;31(16):1578-81.

4劉春雨.利拉魯肽治療早期2型糖尿病腎病的療效分析及機制探討〔D〕.大連：大連醫科大學,2015.

5李 意.利拉魯肽對胰島素控制血糖欠佳的2型糖尿病患者心血管危險因素的影響〔D〕.廣州：南方醫科大學,2015.

6邱偉忠,史治宙,葉秀文,等.利拉魯肽改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血脂代謝〔J〕.華夏醫學,2015;28(1):86-8.

7丁卓玲,熊杏安,肖 碩.利拉魯肽在2型糖尿病治療中的應用進展〔J〕.實用藥物與臨床,2014;17(5):615-9.

8高 燕.短期利拉魯肽治療與強化胰島素治療對初發2型糖尿病患者胰島β細胞功能影響的研究〔D〕.泰安：泰山醫學院,2014.

9傅曉瑩,楊華章,鄺 建,等.利拉魯肽治療2型糖尿病的療效及安全性〔J〕.廣東醫學,2013;34(23):3651-3.

10奚 悅.利拉魯肽對初發2型糖尿病伴肥胖患者療效及微炎癥狀態的影響研究〔J〕.中國全科醫學,2013;16(34):3339-40,3345.

〔2017-03-16修回〕

(編輯 袁左鳴)

R587.4

A

1005-9202(2017)21-5282-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.028

吉林省衛生計劃生育委員會資助項目(No.20142007)

杜玉茗(1964-)，女，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事內分泌代謝病基礎及臨床研究。