尼麥角林與西坦類藥物治療血管性癡呆療效比較的Meta分析

劉 麗 黃曉江 鄒 瀟 王蜀鄂

(武漢大學醫院內科，湖北 武漢 430072)

尼麥角林與西坦類藥物治療血管性癡呆療效比較的Meta分析

劉 麗 黃曉江1鄒 瀟 王蜀鄂

(武漢大學醫院內科，湖北 武漢 430072)

目的探討尼麥角林與西坦類藥物治療血管性癡呆(VD)患者的臨床療效比較。方法通過檢索自1996年1月至2016年1月各大中英文數據庫，對所有相關研究的文獻進行評價及篩選，從最終納入的研究中提取數據資料，使用Stata/SE軟件進行Meta分析。結果最終選取8篇相關研究進行Meta分析，共646例患者，實驗組319例，對照組327例。實驗組予以尼麥角林，對照組予以西坦類藥物治療。相比于奧拉西坦，尼麥角林可顯著提升VD患者簡易精神狀態量表(MMSE)評分；與阿尼西坦和吡拉西坦相比，尼麥角林可顯著提升VD患者MMSE評分,但對患者的日常生活能力(ADL)量表評分無顯著改變；結論與西坦類藥物相比，使用尼麥角林治療VD患者可顯著改善患者的精神狀態，提高認知功能。

血管性癡呆；尼麥角林；Meta分析

血管性癡呆(VD)是由腦血管病及其危險因素引起的認知功能障礙綜合征〔1〕。流行病學調查顯示〔2〕,VD占癡呆的構成比為30.6%，我國社區≥55歲人群的VD患病率為0.8%，每年發病率為0.27/100人，死亡率為14.6/100人。由于認知功能障礙的致病機制復雜，至今尚無特效治療手段。廣泛應用于臨床的膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(美金剛)、腦代謝賦活劑(西坦類藥物)、中藥(銀杏葉提取物)等藥物雖然對VD的認知癥狀有益處，但對總體功能或臨床獲益不明顯〔3～5〕。尼麥角林是一種腦血管病患者常用的擴管類藥物，有研究顯示其能改善VD 患者的認知功能〔6〕。本研究旨在運用循證醫學方法，結合GRADE 系統對當前公開發表的尼麥角林與西坦類藥物治療VD的比較研究進行客觀評價和綜合分析，為尼麥角林在VD的臨床應用提供有效的參考依據。

1 資料和方法

1.1文獻檢索 檢索1996年1月至2016年1月中國知網、萬方、維普、Cochrane Library、EMbase、Elsevier ScienceDirect、PubMed。數據庫公開發表的相關研究的文獻。檢索關鍵詞：①英文為“Dementia”,“Vascular”,“Nicergoline”；②中文為“癡呆”、“血管性”、“尼麥角林”。

1.2研究及排除標準

1.2.1研究類型 以論著形式發表的隨機對照研究(RCT)。

1.2.2研究對象 符合中華醫學會神經病學分會2010年編寫的《中國癡呆與認知障礙診治指南》〔7〕和美國精神病學會的《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)〔8〕中VD的診斷標準：(1)符合癡呆的標準；(2)有腦血管病變的證據；(3)癡呆和腦血管病之間有因果關系。

1.2.3干預措施 實驗組予以尼麥角林、對照組予以西坦類藥物(奧拉西坦、阿尼西坦、吡拉西坦等)治療。

1.2.4測量指標 治療前后采用簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活能力(ADL)量表評估患者的認知功能和日常能力〔9〕。

1.2.5排除標準 ①總體樣本量偏低(n≤20)；②無法獲取全文；③未涉及臨床試驗；④研究對象未排除以下患者：活動性癲癇、有嚴重的心、肝、腎、造血系統疾病、精神病患者、伴有嚴重的神經缺損患者；⑤重復性研究。

1.3質量評價

1.3.1偏倚風險 根據Cochrane協作組提供的系統評價手冊5.0.2〔10〕版偏倚風險評估標準評估納入的RCT。對以下方面進行評價：①隨機分配方案的產生；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結果數據的完整性；⑤無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。

1.3.2證據質量 應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量及推薦等級〔11〕，根據效應估計值的確信程度分為高質量、中等質量、低質量、極低質量證據。對該類證據的信心會因以下5個因素降低〔11,12〕：①研究結果的不一致；②結果不精確；③間接證據；④研究的局限性；⑤發表偏倚。

1.4資料提取 使用交叉-核對法提取所納入的隨機對照實驗中的相關數據，避免人為的錄入失誤〔13〕。面臨涉及多組研究的RCT時，僅提取與本研究相關的試驗組。如發現納入研究之間數據單位不一致的情形，則換算成相同的單位。提取資料包括：①題名、第一作者、發表時間；②研究對象的基本資料；③干預藥物、劑量、用法及試驗方法；④隨訪情況及失訪處理；⑤各種連續性資料的均數、標準差及二分類資料的百分比；⑥MMSE及ADL量表評分結果。

1.5統計學方法 使用Stata/SE12.0軟件進行分析，計量資料采用標準均數差(SMD)、95%可信區間(CI)表示效應量結果；計數資料采用比值比(OR)、95%CI表示效應量結果〔14〕；采用統計量I2反映異質性在總體變異效應量中所占的比重〔15〕。對各研究間的異質性采用χ2檢驗，如Pgt;0.10,I2lt;50%表示各研究結果無顯著異質性，可采用固定效應模型合并分析；若P≤0.10,I2≥50%表示各研究結果之間存在顯著異質性，可采用隨機效應模型去除異質性后合并分析，根據具體情況采用亞組分析或描述性分析，并探尋異質性來源〔16〕。根據薈萃分析結果繪制森林圖，如納入RCT數量較多則采用Begg法、RCT數量較少則采用Egger法檢驗本次研究的發表偏倚性〔17〕。

2 結 果

2.1納入研究的檢索流程 初步檢索到98篇相關文獻，中文82篇、英文16篇。最終納入8篇進入本次Meta分析〔18～25〕，共646例患者，實驗組319例；對照組327例。兩組年齡、性別構成、干預措施及療程等基線資料均無統計學差異。各RCT的基本特征見表1。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究的質量評價 本研究納入的8篇RCT中均明確描述了隨機分組的產生過程，2篇〔18,22〕未隱蔽分組，1篇〔23〕未對患者施行盲法，3篇〔18,21,23〕未對結果實施盲法，2篇〔19,23〕數據不完整，1篇〔19〕存在選擇性報道，4篇〔18,21,24,25〕存在少許其他偏倚(施治藥物由制藥公司提供)。對所納入RCT進行證據質量分級：1篇文獻〔25〕為高質量，其余7篇〔18～24〕均為中等質量。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻檢索流程

2.3MMSE的差異性 治療后MMSE評分I2=28.1%、P=0.204，說明各研究之間無顯著異質性，但結合對照組干預藥物的不同，將RCT分為3個亞組進行進一步Meta分析。如圖2所示，奧拉西坦亞組：I2=41%、P=0.193、SMD=0.35、95%CI=(0.02,0.68)；阿尼西坦亞組：I2=57.3%、P=0.071、SMD=0.44、95%CI=(0.22,0.66)；吡拉西坦亞組：I2=0.0%、P=0.396、SMD=0.47、95%CI=(0.17,0.77)；采用Egger法評價發表偏倚性，其中阿尼西坦亞組結果：bias_P=0.392、bias_95CI=(-62.8340 7,78.574 68)，說明發表偏倚程度較低。綜上所述，相比于3種西坦類藥物，使用尼麥角林治療VD患者可提升其MMSE評分。

2.4ADL量表的差異性 6篇RCT〔19,21～25〕對兩組患者接受治療后ADL量表評分進行了報道。I2=84.0%、P=0，說明各研究之間存在一定異質性，考慮對照組干預藥物的不同，將RCT分為兩個亞組進行進一步Meta分析。如圖3所示，阿尼西坦亞組：I2=86.6%、P=0、SMD=0.18、95%CI=(-0.43,0.80)；吡拉西坦亞組：I2=88.6%、P=0.003、SMD=0.03、95%CI=(-0.87,0.92)。本Meta分析采用Egger法評價發表偏倚性，其中阿尼西坦亞組結果：bias_P=0.225、bias_95CI=(-15.802 97,37.088 93)，說明發表偏倚程度較低。綜上所述，相比于阿尼西坦，使用尼麥角林治療VD患者對其ADL量表評分不產生顯著改變。

圖2 尼麥角林對于VD患者簡易精神狀態量表差異性的森林圖

圖3 尼麥角林對于VD患者ADL量表的差異性森林圖

3 討 論

VD是由一系列腦血管因素( 缺血性、出血性、急慢性缺氧性腦血管病等)引起的臨床綜合征，主要表現為記憶力下降，認知功能如定向、注意、言語、視空間功能、執行功能、運動控制等下降。認知功能的下降嚴重影響了患者的社會功能和ADL，使患者生活質量降低。腦血管病變引起腦組織缺血缺氧性損害，引起相關腦區域的神經突觸改變，可能是導致VD患者認知功能障礙的原因〔26〕。尼麥角林是一種麥角生物堿，具有α1受體阻滯作用，可擴張腦血管、降低腦血管阻力，增加腦血流量；通過抑制腺苷酸環化酶活性，減少ATP的分解，增加腦細胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，從而改善腦細胞能量代謝〔27〕。通過抑制神經元突觸的乙酰膽堿酯酶活性，抑制乙酰膽堿的分解,提高紋狀體和大腦皮質乙酰膽堿的水平〔28〕；可增加腦內多巴胺轉導〔6〕及紋狀體和皮質細胞內磷酸肌醇的轉導〔29〕，從而改善其認知和學習功能。該藥還可拮抗血小板活化因子的作用，抑制血小板和紅細胞的聚集，增加紅細胞變形能力，降低血黏度〔30〕。血液流變學的改變,也有利于增加腦細胞的供氧,促進腦細胞的代謝,改善腦細胞的功能，從而發揮抗VD效果。雖然關于尼麥角林應用于VD領域的研究較少，但其在腦血管病患者中應用較廣泛，可改善急、慢性腦血管病和代謝性腦供血不足，從而可以用于VD的早期治療。本研究說明與西坦類藥物相比，尼麥角林雖未發現具有更顯著改善VD患者生活自理能力的療效，但可改善VD患者的精神狀態，提高認知功能，改善患者的生活質量。對于腦血管病患者，早期應用尼麥角林不僅可改善其后遺癥狀如頭昏、頭痛等，也可減輕其VD的嚴重程度。

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〔2017-03-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1

A

1005-9202(2017)21-5396-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.080

1 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科

黃曉江(1978-)，男，博士，教授，主要從事腦血管病、癡呆和帕金森病研究。

劉 麗(1976-)，女，副主任醫師，碩士，主要從事心血管內科疾病研究。