TRIMs蛋白家族在腫瘤中的研究進展

艾美玲 黃 璇 張慧明

(南昌大學第三附屬醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330006)

TRIMs蛋白家族在腫瘤中的研究進展

艾美玲 黃 璇1張慧明

(南昌大學第三附屬醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330006)

TRIMs；泛素化連接酶；腫瘤

XNF7(Xenopus laevis nuclear factor 7)是在非洲爪蟾蜍中發(fā)現(xiàn)的首個TRIMs蛋白家族成員〔1〕。之后，將基因組序列和功能基因組學的方法相結合，確定了大量的TRIMs家族成員〔2〕。截止到目前，從人類及直系同源生物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了70多種，從靈長類到鰻魚和線蟲等物種中都存在該蛋白家族成員〔3～5〕。TRIMs蛋白也叫RBCC蛋白，蛋白名稱依據(jù)結構的特異性而命名，功能也由其結構的特異性而決定，如參與抗病毒反應、抑制腫瘤細胞的增殖、調控分化或促進腫瘤細胞的增殖與侵襲等功能均與其結構密切相關。

1 TRIMs蛋白家族結構及其功能

TRIMs家族蛋白是包含RING結構域的E3泛素化蛋白中最主要的一類蛋白，通常含有一個RING結構域，一個或者二個B-box和一個螺旋卷曲結構。有趣的是，TRIMs家族蛋白從氨基末端到羧基末端的保守序列和該蛋白的基本骨架在進化過程中均得到高度保留，表明其常見的生物學功能可能與該結構密切相關。它們不僅參與了很多細胞過程(如細胞凋亡和細胞周期)，同時也調控一些信號通路。TRIMs的不同結構域具有不同的生物學功能。

1.1RING結構域 RING結構域是TRIMs蛋白家族結構中一個非常關鍵的結構域，它是由10～20個氨基酸組成，起始氨基酸是蛋氨酸〔3,6〕。經(jīng)典的RING結構域基本序列是Cys-X2-Cys-X(9-39)-Cys-X(1-3)-His-X(2-3)-Cys-X2-Cys-X(4-48)-Cys-X2-Cys(X可以代表任一氨基酸)。根據(jù)其中氨基酸的主要類型(半胱氨酸還是組氨酸)，RING結構域分為RING-C2和RING-H2兩類〔7〕。RING結構域參與生物反應是以同源二聚體或異源二聚體的形式存在〔8,9〕。RING結構域通過組合成一個超大的RING結構域復合體來參與不同類型的生化過程〔10,11〕。生物信息學分析表明，大約300個基因能夠表達RING結構域，其中大部分蛋白都作為E3連接酶參與了泛素化過程〔12〕。但是，并不是所有含有RING結構域的蛋白就一定有E3連接酶的活性，部分蛋白本身不具有E3連接酶功能，但是可以通過與其他含RING結構域的E3連接酶形成異源二聚體，極大地增強該E3連接酶的活性。RING結構域的連接酶活性受到3種翻譯后調控：第一種是通過共價結合，如磷酸化或與泛素化樣蛋白結合；第二種是通過非共價鍵與其他蛋白或小分子配體結合；第三種則是底物之間的相互競爭。所有的這些翻譯后修飾都能通過底物、E2或E3影響這些酶的作用〔13〕。

1.2B-box結構域 B-box結構域也是TRIMs家族蛋白中非常重要又具有特點的結構域之一。B-box有兩種不同的Zn結合基序：B-box1、B-box2。B-box1包含C-X(2)-C-X(6-17)-C-X(2)-C-X(4-8)-C-X(2-3)-C/H-X(3-4)-H-X(5-10)-H〔C5(C/H)H2〕)這一段Zn結合共有序列，而B-box2的共有序列為C-X(2-4)-H-X(7-10)-C-X(1-4)-D/C(4-7)-C-X(2)-C-X(3-6)-H-X(2-5)-H 〔CHC(D/C)C2H2〕。TRIMs家族蛋白是由B-box2的氨基端與B-box1連接，也有部分蛋白是只含有單個的B-box結構，其中主要是B-box2。RING、B-box1、B-box2的3級結構相似，而大部分B-box結構域都與RING結構域相連，這些結構域的出現(xiàn)可能是由同一個祖先基因經(jīng)過基因復制而得到〔1,3〕。B-box2結構域是TRIMs家族蛋白的一個突出特點，但是這一結構域也同樣出現(xiàn)在其他蛋白中〔14〕。十多年前對XNF7蛋白中的一個42氨基酸殘基多肽進行二級1H-1H同核核磁共振數(shù)據(jù)分析首次發(fā)現(xiàn)了B-box2結構域〔3〕。B-box2是由一個短的α螺旋結構和一個環(huán)狀結構(由二條短的反向平行的β鏈組成)組成，然后形成一個與B-box1 和RING結構域相似的3級結構，即使是其中最小的編碼序列都與這些結構域存在相似〔15〕。

至今，關于B-box2結構域的特殊功能還不清楚，只是發(fā)現(xiàn)它主要是連接RING和螺旋卷曲結構域，可能對于TRIMs家族蛋白的整體功能具有一定的影響〔16〕。它可能是通過影響底物的識別或泛素化連接酶的活性，從而調控RING和B-box1結構域的功能〔17〕。B-box2對于這些蛋白形成同源多聚體或與其他蛋白的相互作用具有一定的影響，從而對這些蛋白發(fā)揮整體生物學功能具有重要意義。

1.3螺旋卷曲(Coiled-coil)結構 TRIMs家族蛋白的螺旋卷曲結構大約有100個氨基酸殘基，通常分解為2至3個螺旋卷曲基序。它們的空間結構很簡單，α螺旋結構通過疏水間相互作用力形成索狀結構使其穩(wěn)定。螺旋結構是TRIMs蛋白中非常重要的結構之一，雖然包含了豐富的疏水氨基酸和亮氨酸殘基，但是結構并不保守。這個結構域的主要功能是促進同源體形成高分子復合物。Reymond等〔3〕人利用相互作用配對技術，發(fā)現(xiàn)很多TRIMs家族蛋白都存在同源之間的相互作用，但是異源之間的卻非常少。當然也有少數(shù)蛋白存在異源多聚體，如TRIM17與TRIM44〔18〕。根據(jù)目前研究得知，螺旋卷曲結構對于TRIMs家族蛋白多聚化尤其是同源蛋白的多聚化十分關鍵。

1.4羧基末端結構 根據(jù)羧基末端結構的不同，人類TRIMs家族蛋白可以分為9類(圖1)〔19〕。TRIMs家族蛋白由于其特殊的結構，在細胞的多個生物學過程中都發(fā)揮了重要作用，參與了細胞的生長、分化、凋亡、轉錄，而且對于部分疾病以及腫瘤的形成都具有一定的調控作用。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，該家族蛋白中部分蛋白成員還參與了先天性免疫反應。

2 部分TRIMs蛋白家族成員與腫瘤的關系

TRIMs蛋白家族中已有多個成員被報道與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，其中部分蛋白作為腫瘤標記物的研究也越來越多，均提示TRIMs蛋白在腫瘤中發(fā)揮重要的作用。現(xiàn)以TRIM8、TRIM16、TRIM26以及TRIM44為例進行概述。

2.1TRIM 8 TRIM8是一個含RING結構域的TRIMs家族蛋白之一，其結構屬于TRIMs家族蛋白中經(jīng)典的RBCC結構，即氨基端包含一個RING結構域、一個B-box1、一個螺旋卷曲結構和羧基末端的一個結構域。TRIM8能夠正向調控TNF誘導的NF-κB通路，而且TRIM8結構中不同的結構域在TNF誘導的NF-κB通路過程中的不同階段都有不同的作用。TRIM8的羧基末端決定了TRIM8能夠定位于細胞核，但是不影響其調控TNF誘導的NF-κB的活性；螺旋卷曲結構參與了其高級結構的形成，同時缺失B-box1和螺旋卷曲結構域能夠終止其活化NF-κB，而如果缺失RING結構域能夠直接從正向調控轉變?yōu)橐种谱饔谩２粌H如此，它還能反轉PLAS3介導的負向調控NF-κB，TRIM8的E3泛素化連接酶活性是發(fā)揮其調控NF-κB在細胞質以及細胞核中活性的關鍵所在。通過調控NF-κB的活性，TRIM8作為一個新的致癌基因能夠增加細胞的克隆形成和遷移能力〔20〕。值得關注的是，在腎癌細胞中TRIM8的表達量較正常腎細胞有明顯的下降。通過降低TRIM8的表達量可以抑制P53的活性，而TRIM8的缺失能夠明顯減弱P53介導的對于化學藥物的反應。在ccRCC細胞中，作者提出了一種新的機制涉及TRIM8與細胞抗藥性之間的聯(lián)系。在P53通路受損的癌細胞中，TRIM8能夠作為一個增強劑使癌細胞對藥物的敏感性增強〔21〕。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)膠質瘤細胞中下調TRIM8后能夠影響細胞的增殖，其與患者的生存率也存在著密切的關聯(lián)〔22〕。

R：RING結構域；B1：B-box1結構域；B2：B-box2；C-C：coiled-coil；COS：C-terminal subgroup one signature；PHD：plant homeodomain；ARF：ADP-ribosylation fcror；FIL：filamin-type immunoglobulin；MHL：NCL1，HT2A and LIN41 domain；MATH：meprin and TRAF-homology domain圖1 TRIMs家族蛋白分類

2.2TRIM 16 TRIM16也稱為雌激素反應B-box蛋白，在許多組織中都有表達，在細胞中主要存在于細胞質中。TRIM16結構不包含RING結構域，但是在羧基末端有RET指結構域或者是SPRY結構域〔23〕。雖然不包含RING結構域，但是仍具有E3泛素化連接酶活性，同時其可以通過其螺旋卷曲結構與其他TRIMs家族蛋白中的其他成員如PML(TRIM24)形成異聚體〔24〕。2010年，Marshall等〔25〕首次證明TRIM16是一個抑癌基因。在肺癌細胞和成神經(jīng)細胞瘤細胞中，TRIM16可以與波形蛋白結合并抑制其表達從而抑制腫瘤細胞的遷移。在成神經(jīng)細胞瘤中，TRIM16能夠進入細胞核內，由TRIM16的螺旋卷曲結構域介導降解核蛋白E2F1，從而抑制了成神經(jīng)細胞瘤的增殖。隨后，Cheung等〔26〕發(fā)現(xiàn)，TRIM16作為一個類維生素A信號因子調控角質細胞的分化并首次證實TRIM16能夠與DNA和乙酰化組蛋白結合，增強維生素反應基因的轉錄，從而增強對維生素A的敏感性來抑制成神經(jīng)細胞瘤的增殖，而且TRIM16的缺失對于皮膚鱗狀細胞癌的形成及其對維生素A的敏感性都具有決定性的作用。此外，有研究表明TRIM16抑制成神經(jīng)細胞瘤的增殖是通改變周期蛋白D1和P27的表達來調控成神經(jīng)細胞瘤的G1/S期和細胞的分化，這與它本身動態(tài)的核定位相關〔27〕。值得關注的是，TRIM16在腫瘤組織中的表達量與腫瘤組織的惡性程度密切相關。Patrick等人發(fā)現(xiàn)TRIM16可以誘導乳腺癌和肺癌細胞凋亡。在乳腺癌細胞(MCF7)中過表達TRIM16后，可以增加MCF7細胞中蛋白酶原-2的水平，其還能與MCF7細胞和成神經(jīng)瘤細胞BE(2)-C中細胞凋亡蛋白酶-2存在直接的相互作用并同時增加該酶的活性，從而誘導了癌細胞的凋亡〔28〕。隨著后續(xù)研究的推進，對于它在不同癌細胞中抑癌作用的機制研究越來越多。在黑色素瘤細胞中，TRIM16能夠通過調控干擾素(IFN)β1抑制癌細胞的增殖和遷移。TRIM16能夠直接與IFNβ1啟動子結合，從而誘導IFNβ1轉錄。值得關注的是，研究還發(fā)現(xiàn)TRIM16可以作為一個新的細胞遷移和新陳代謝標記物。有趣的是，在用維羅非尼處理黑色素瘤細胞時，TRIM16的蛋白表達水平升高，而且發(fā)現(xiàn)TRIM16與黑色素瘤細胞對藥物的敏感性緊密相關〔29〕。

2.3TRIM 26 TRIM26基因定位于6號染色體上的一段稱為主要組織相容性復合體(MHC)的一級區(qū)域，TRIM26蛋白主要位于細胞質中〔30〕。研究表明，TRIM26結構為RBCC結構，即包含RING結構域、Box1、Box2和螺旋卷曲結構，具有E3泛素化連接酶活性〔31〕。TRIM26作為E3泛素化連接酶能夠靶向降解核因子IRF3，從而進一步負向調控IFN-β的表達，參與抗病毒反應〔32〕。TRIM26的研究發(fā)現(xiàn)它能夠加重阿司匹林引起的呼吸疾病和抗HIV-1感染〔33，34〕。2015年Wang等〔35〕發(fā)現(xiàn)TRIM26還是一個抑癌基因，與肝細胞癌癥的惡性程度相關。與正常肝臟組織對比，TRIM26在肝癌組織中的表達量要明顯下降。不僅如此，TRIM26的表達水平與肝細胞癌癥患者的臨床病理特性，如AFP水平和T水平也密切相關。作者通過后期實驗還發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞中下調TRIM26能夠促進肝癌細胞的增殖與侵襲能力。

2.4TRIM 44 TRIM44也被稱為Mc7，最早是從小鼠大腦的cDNA文庫中分離出來，在腦組織中特異性的高表達〔36〕。該蛋白在泛素水解酶區(qū)域有一個鋅指結構域(ZF UBP)、還有一個B-Box和螺旋卷曲結構域。早期研究發(fā)現(xiàn)，TRIM44能夠與TRIM17相互作用，抑制TRIM17泛素化，使TRIM17的穩(wěn)定性增強。TRIM17作為一個E3連接酶，其活性會影響其泛素化底物，從而調控后續(xù)的生物學反應。TRIM44的突變會損傷PAX6而引起無虹膜病變〔37〕。研究表明，TRIM44對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有一定的影響，過表達TRIM44會促進胃癌的惡性發(fā)展。在胃癌細胞中TRIM44表達量增加，而且隨著TRIM44表達量的升高其臨床癥狀也會更為明顯，淋巴入侵以及復發(fā)率、死亡率都會相應的有所增加〔38〕。有研究分析上皮細胞癌、乳腺癌(BCs)和食管胃癌(EGC)發(fā)現(xiàn)，TRIM44過表達是由于基因組擴增導致。TRIM44在EGC樣本中表達量的升高促使mTOR的活性增強，進而影響了食管胃癌細胞的增殖〔39〕。Luo等〔40〕的最新研究發(fā)現(xiàn)TRIM44在非小細胞肺癌細胞中高表達，通過活化NF-κB信號通路，使CXCL16、MMP9的表達上調，從而促進非小細胞肺癌細胞的遷移和侵襲。

TRIMs蛋白家族中除了以上幾個蛋白參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展之外，還有其他成員與腫瘤也有一定的關系(圖2)〔41〕。

圖2 TRIMs蛋白家族與不同腫瘤之間的關系

3 展 望

綜上所述，TRIMs家族蛋白具有保守的結構特征，各個不同的結構域有著不同的功能。TRIMs家族蛋白的功能多樣性與它們各自不同的組織表達、亞細胞定位、羧基端和氨基端結構域的不同以及它們與其他蛋白之間的相互作用有關。TRIMs蛋白家族是較新的E3連接酶家族，該家族作用功能廣泛，不僅參與了細胞的生長、分化，其對于先天性抗病毒免疫反應也具有重要作用。然而，在很早之前人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TRIM29是一個致癌基因，隨后發(fā)現(xiàn)其他部分蛋白或是致癌或是抑癌作用，還有部分蛋白有望成為診斷和治療的靶點。整體而言，對于TRIMs蛋白家族在腫瘤方面的研究并不是特別多，因此深入的研究TRIMs蛋白家族在腫瘤中的作用及其機制，能夠為臨床治療和診斷提供新的方向。

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〔2017-02-23修回〕

(編輯 郭 菁)

R734.2

A

1005-9202(2017)21-5465-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.110

國家自然科學基金(81660390)

1 南昌大學轉化醫(yī)學研究院

張慧明(1972-)，女，主任藥師，主要從事臨床藥學研究。

艾美玲(1990-)，女，藥師，碩士，主要從事腫瘤代謝相關研究。