PCI術后亞急性支架內血栓形成患者的個體化抗血小板治療分析及藥學監護Δ

董麗梅，羅宏麗，陳竹，王國俊（西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州646000）

PCI術后亞急性支架內血栓形成患者的個體化抗血小板治療分析及藥學監護Δ

董麗梅＊，羅宏麗，陳竹，王國俊#（西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州646000）

目的：探討臨床藥師在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后亞急性支架內血栓形成患者個體化抗血小板治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例心肌梗死合并糖尿病患者的治療過程，該患者于PCI術后第4天發生亞急性支架內血栓形成，臨床藥師通過綜合分析其病變復雜程度、支架內血栓發生時間、植入支架數量、合并疾病等因素，建議行氯吡格雷相關基因[細胞色素P450（CYP）2C19]檢測；根據其檢測結果（CYP2C19*1/*2），建議在原雙聯抗血小板治療的基礎上加用西洛他唑片50 mg，po，bid，同時加用前列地爾注射液10 μg，ivgtt，qd改善微循環，并行療效評價、不良反應監測等藥學監護以及用藥注意事項、飲食調整等用藥教育。結果：醫師采納臨床藥師建議，患者病情好轉出院。出院后，仍堅持使用阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三聯抗血小板治療，患者病情穩定。結論：藥物代謝酶是引起抗血小板藥物效應和毒性個體差異的重要原因，其基因多態性與患者的臨床轉歸和終點事件密切相關。臨床藥師應發揮自身專業所長，協助醫師查閱和解讀相關信息，在綜合考慮患者病情、合并疾病、基因型等因素后，制訂和調整個體化抗血小板治療方案，保證患者用藥的安全、有效。

心肌梗死；糖尿病；亞急性支架內血栓形成；CYP2C19基因多態性；抗血小板；藥學監護

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是指經心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，從而改善患者心肌血流灌注的方法，是目前冠心病治療的重要手段[1]。但PCI術后支架內血栓形成仍是其少見（30 d內的血栓發生率為0.6%，3年內的血栓發生率為2.9%）卻嚴重、甚至危及生命（病死率高達45.0%）的并發癥之一，其發生與多種因素相關[2-3]。本文通過臨床藥師參與1例心肌梗死合并糖尿病患者PCI術后亞急性支架內血栓形成的藥物治療過程，探討臨床藥師在抗血小板治療及藥學監護中的作用，以期為臨床藥學工作的開展提供參考。

1 病例資料

患者男性，75歲，身高166 cm，體質量73 kg，因“胸悶、氣緊近20年，加重2 d”于2016年3月26日入院。患者20年前無明顯誘因出現胸悶、胸痛，于當地醫院確診為冠心病。20年來反復出現胸悶、胸痛，舌下含服硝酸甘油可緩解，但未經正規治療。既往有糖尿病病史30余年，長期使用精蛋白鋅重組人胰島素注射液控制血糖，控制效果佳。

入院查體：體溫36.6℃，脈搏96次/min，血壓155/73 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。心電圖示心肌梗死，輔助檢查示2種心肌損傷標志物[超敏肌鈣蛋白2.050 ng/mL（參考值0～0.060 ng/mL）、肌酸激酶同工酶MB亞型（CK-MB）8.49 ng/mL（參考值0～5.00 ng/mL）]明顯升高，血鉀2.94 mmol/L（參考值3.50～5.30 mmol/L），總膽固醇（TC）4.52 mmol/L（參考值2.90～5.20 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）3.27 mmol/L（參考值1.00～3.37 mmol/L），空腹血糖4.2 mmol/L（參考值3.89～6.10 mmol/L）。

入院診斷：（1）冠心病，心肌梗死；（2）2型糖尿病。

2 治療過程

入院第1天，給予該患者阿司匹林腸溶片100 mg，po，qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，po，qd雙聯抗血小板；依諾肝素鈉注射液6 000 AXaIU，sc，q12 h抗凝；阿托伐他汀鈣片20 mg，po，qn調脂；富馬酸比索洛爾片2.5 mg，po，qd+厄貝沙坦片75 mg，po，qd抗心肌缺血；氯化鉀口服液（劑量根據血鉀水平調整）補鉀；精蛋白鋅重組人胰島素注射液16單位，sc，bid降糖等對癥治療。

入院第4天，患者血鉀正常（4.30 mmol/L），行冠狀動脈造影。醫師于造影時給予鹽酸替羅非班注射液5 mg，緩慢靜脈滴注+肝素鈉注射液3 000單位，鞘內注射行抗栓治療。造影結果示左冠狀動脈主干（LM）中遠段狹窄70%；左前降支（LAD）近中段彌散性狹窄，最重處約90%；左回旋支（LCX）中遠段彌散性狹窄，最重處約90%；右冠狀動脈（RCA）第1彎處閉塞，遠端有橋側支形成。造影后立即行PCI，共置入支架5枚，術后造影未見明顯殘余狹窄及夾層，支架膨脹良好；同時，用靜脈泵給予鹽酸替羅非班注射液10 mg，持續滴注24 h。阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素鈉及其他藥物的用法用量同入院第1天。

入院第8天（術后第4天），患者再發胸悶、胸痛，雙肺呼吸音清晰，可聞及散在濕啰音，雙下肢輕度水腫，心電圖示V1～V4 ST段弓背向上抬高，3種心肌損傷標志物[超敏肌鈣蛋白3.280 ng/mL，肌紅蛋白291.73 ng/mL（參考值23.00～72.00 ng/mL），CK-MB 6.88 ng/mL]均明顯升高，考慮為亞急性支架內血栓形成。再次行急診冠狀動脈造影檢查，示LAD原支架遠段血栓，血管閉塞，心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級0級。醫師立即靜脈注射鹽酸替羅非班注射液5 mg，并在球囊輔助下于LAD遠段病變處再置入支架1枚。術后造影未見明顯殘余狹窄及夾層，支架膨脹良好，TIMI血流分級3級；同時，用靜脈泵給予鹽酸替羅非班注射液10 mg，持續滴注24 h。患者術后發生支架內血栓，考慮可能存在抗血小板藥物抵抗。因我院無法檢測殘余血小板聚集率（RPA）以確定是否存在阿司匹林抵抗，故臨床藥師建議先進行氯吡格雷細胞色素P450（CYP）2C19基因檢測（基因芯片法）以明確是否存在氯吡格雷抵抗，醫師采納臨床藥師建議。

入院第11天，氯吡格雷CYP2C19基因檢測結果示該患者基因型為CYP2C19*1/*2，即中等代謝型。臨床藥師查閱相關資料，建議根據患者基因檢測結果調整抗血小板治療方案，醫師采納臨床藥師建議，在原雙聯抗血小板的基礎上加用西洛他唑片50 mg，po，bid，并加用前列地爾注射液10 μg，ivgtt，qd改善微循環。

入院第13天，患者一般情況良好，醫師停用依諾肝素鈉注射液，其他藥物按入院第11天調整后的方案繼續治療。經過臨床藥師與醫師共同制訂和調整治療方案后，該患者轉歸良好，超敏肌鈣蛋白降至0.039 ng/mL，肌紅蛋白和CK-MB均恢復正常（相關指標監測結果見表1），未再出現胸悶、胸痛，且血糖控制效果良好，于入院第16天出院。患者出院后仍堅持三聯抗血小板治療，病情穩定（電話隨訪至今）。

表1相關指標監測結果Tab 1 Results of related indexes monitoring

3 分析與討論

3.1 PCI術后支架內血栓形成的定義及原因

支架內血栓形成的相關定義是在2007年由美國和歐洲學者組成的學術研究聯盟（ARC）所提出的，是指在PCI術后，由于各種因素的綜合作用，支架置入處形成血栓，導致冠狀動脈管腔完全性或不完全性阻塞，表現為心臟性猝死、急性心肌梗死再次發作或者不穩定心絞痛等一系列并發癥[4]。臨床上根據術后支架內血栓形成發生時間的不同，將其分為早期（30 d內）、晚期（30 d～1年）和極晚期（超過1年），其中早期支架內血栓形成又包括急性（24 h內）和亞急性（24 h～＜30 d）[4]。該患者于PCI術后第4天出現支架內血栓形成，屬于亞急性。

PCI術后支架內血栓形成的原因十分復雜，主要包括：①手術因素：置入多枚支架、長支架、支架重疊、支架貼壁不良、支架直徑偏小或管腔內徑較小等；②支架因素：支架為人體異物，在體內可能引起排斥反應，引發血管局部炎癥反應，或者由于患者對支架藥物涂層或多聚物過敏，從而形成血栓；③患者因素：如合并有糖尿病、高脂血癥、腎功能不全、心功能不全等疾病；④藥物因素：抗血小板、抗凝治療不充分、中斷，或患者對抗血小板藥物抵抗等[1]。就該患者而言，PCI術后亞急性支架內血栓形成可能是多種因素共同作用的結果：該患者合并有糖尿病，因心功能不全植入了多枚支架，使得血液處于高凝狀態，容易發生支架內血栓形成；同時，該患者術前、術后的抗血小板、抗凝方案均符合相關指南的規定[1，5-7]，且并未中斷治療，但仍然發生了支架內血栓形成，故不能排除該患者存在抗血小板藥物抵抗。

3.2 個體化抗血小板治療方案調整

心肌梗死主要是由于冠狀動脈內斑塊破裂、潰瘍、裂紋、糜爛或夾層，引起一支或多支冠狀動脈血栓形成，導致心肌血流減少或遠端血小板栓塞伴心肌壞死[5]。因此，在有效的PCI基礎上，最重要的藥物治療就是抗血小板治療。各國指南[1，5-7]均指出，心肌梗死患者PCI術后應使用阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板方案，在抗血小板及抗凝治療有效的情況下，不推薦造影前常規應用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（如替羅非班），但高危或者造影提示血栓負荷重的患者可給予替羅非班。該患者高齡，且合并有糖尿病，屬于高危患者[8]，再加之其血栓負荷重，病變嚴重，故2次術中均給予了替羅非班，并于術后持續靜脈滴注24 h，同時給予雙聯抗血小板及抗凝治療。但該患者在術后第4天發生了支架內血栓形成，雖然考慮是多種因素共同作用的結果，但不能排除抗血小板藥物抵抗。為預防再次發生支架內血栓形成，故需明確是否存在藥物抵抗。因我院條件有限，無法判斷是否存在阿司匹林抵抗，故臨床藥師認為先進行氯吡格雷CYP2C19基因檢測，并根據檢測結果為患者制訂個體化抗血小板治療方案是非常有必要的。

氯吡格雷是前體藥物，大部分通過酯酶代謝為無活性產物，少部分通過CYP酶代謝為活性產物，以發揮血小板抑制作用。由于CYP酶活性的個體差異，使得部分患者可能存在氯吡格雷抵抗。國外有研究報道，大約有20%～40%的患者對氯吡格雷的敏感性較低甚至無應答，即存在氯吡格雷抵抗[9]。氯吡格雷抗血小板作用與患者CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19等基因的多態性有關，且目前關于CYP2C19的研究較多[10]。2010年3月，FDA發布氯吡格雷“黑框警告”，提示使用氯吡格雷抗血小板治療的患者應進行CYP2C19基因檢測，以協助醫師根據其對氯吡格雷的代謝能力來調整給藥劑量[11]。CYP2C19基因不同位點的等位基因對氯吡格雷代謝的作用強度有所差異，*1是正常功能等位基因，*2～*8是功能降低或缺失等位基因，*17是功能增強等位基因，其中*2和*3位點突變引起的氯吡格雷變異性最受關注，且等位基因突變的患者更易發生氯吡格雷抵抗[10]。因此，臨床藥師建議檢測該患者CYP2C19*2、*3兩個位點的多態性。結果顯示，該患者為CYP2C19*1/*2雜合突變，屬于中等代謝型，存在氯吡格雷抵抗，故有必要對其抗血小板治療方案進行調整。

優化抗血小板治療方案可以降低心血管事件復發和出血事件發生的風險，有助于患者最大獲益。臨床藥物基因組學實施聯盟（CPIC）《CYP2C19基因型和氯吡格雷治療指南》[12]指出，對于攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因（如*2、*3等）的患者有如下2種方案可供選擇：①增加氯吡格雷劑量；②換用其他抗血小板藥物（如普拉格雷和替格瑞洛）。因我院無普拉格雷和替格瑞洛，故暫不考慮換藥。該患者為氯吡格雷中代謝型，與強代謝型患者比較，前者服用氯吡格雷后只有部分藥物可被代謝為活性產物以發揮抗血小板的作用，而每個患者代謝的量是不同的，其抗血小板治療后的殘余血小板活性有很大的個體差異，所以應綜合考慮引起心血管事件風險增高的其他因素（如高血壓、糖尿病、高血脂等），以獲得最有效的個體化治療方案[10]。除此之外，由于條件所限，我院僅對患者CYP2C19*2和*3的多態性進行了考察，暫無法獲知其他位點多態性對氯吡格雷代謝的影響；再加之該患者合并有糖尿病，冠脈病變嚴重，2次手術共植入支架6枚，病情復雜，氯吡格雷劑量不易掌握。臨床藥師查閱相關臨床研究和Meta分析顯示，無論CYP2C19基因有無突變，與標準的雙聯抗血小板治療相比，在其基礎上加用西洛他唑的三聯抗血小板治療方案可獲得更好的血小板抑制效果，并可降低PCI后不良心血管事件的發生率[13-15]。西洛他唑是一種可逆的選擇性磷酸二酯酶（PDE）Ⅲ抑制劑，不僅能可逆地抑制腺苷二磷酸（ADP）、花生四烯酸、腎上腺素等因素導致的血小板聚集，還能抑制血小板中血栓素A2的產生，有獨特的血小板抑制和心血管保護作用[16]。西洛他唑與阿司匹林、氯吡格雷作用于血小板聚集的不同環節，聯合使用具有協同作用[15]。同時有資料證實，對于行PCI的心肌梗死患者，圍術期在常規治療的基礎上靜脈給予前列地爾注射液，不僅可發揮抑制血小板聚集、抑制炎癥反應、保護血管內皮細胞的作用，還可外源性地補充前列腺素E1，調節冠脈微循環局部代謝[17]。結合相關研究與患者具體情況，經過臨床藥師與醫師商討后，決定給予患者阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三聯抗血小板治療，并在此基礎上加用前列地爾改善微循環。

3.3 藥學監護與用藥教育

考慮到該患者病情復雜，同時具有高齡、合并糖尿病、血栓負荷重、2次手術共植入支架6枚等高危因素，臨床藥師向醫師提出了檢測患者CYP2C19基因型的建議，并根據檢測結果協助醫師調整了抗血小板治療方案。同時，為提高患者治療效果、改善生活質量、延長生存期，臨床藥師協同醫護人員共同從療效、藥物安全性和用藥依從性等方面對患者進行藥學監護及用藥教育，主要包括：①療效評價：密切監測其癥狀體征及相關實驗室指標，評估患者胸悶、胸痛癥狀的緩解情況，心電圖的轉歸情況，心肌損傷標志物的恢復情況，血脂、血糖、血壓、心率、血鉀等指標的改善情況。②不良反應監測：密切監測患者是否發生胃腸道反應、過敏反應、出血、黑便、肝酶異常、肌痛、茶色尿、心動過緩、造影劑腎病、低血糖等不良反應，并密切監測其INR值。③用藥教育：告知患者PCI術后抗血小板治療是必需的，且應長期服用，不可隨意停藥，更改治療方案需在醫師及臨床藥師的指導下進行；阿司匹林腸溶片一般應在飯前服用，若出現胃部不適或無法耐受，可改為飯后服用；阿托伐他汀鈣片是冠心病預防及治療的重要藥物，應堅持長期服用，且睡前服用效果更佳；富馬酸比索洛爾片和厄貝沙坦片可改善患者的遠期預后，應堅持長期服用；應定期復查，并注意有無皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、肌痛等情況發生，注意監測肝功能、心肌損傷標志物、血糖和血脂水平，出現不適應及時就醫；應嚴格控制飲食，宜以清淡、低糖、低脂飲食為主，并適量運動。

患者住院期間病情穩定，未發生相關不良反應；出院后，仍繼續采用三聯抗血小板治療方案，病情穩定，未再發生胸悶、胸痛及支架內血栓形成。

4 結語

冠心病患者PCI術后支架內血栓形成是嚴重的并發癥之一，處理不當或不及時可能危及患者生命。血栓形成后及時造影并行血管再通術，恢復缺血缺氧心肌的血供是其治療的首選方案，同時臨床應根據血栓形成的原因積極調整抗血小板治療方案以預防血栓再發。藥物代謝酶基因多態性是引起藥物效應和毒性個體差異的重要原因，其中CYP2C19基因多態性可影響氯吡格雷的體內代謝過程，與患者的臨床轉歸和終點事件密切相關。而醫師對其不甚了解，因此在患者病情復雜（如多發血栓、合并多種疾病等）或出現治療矛盾時，臨床藥師應發揮自身專業所長，協助醫師查閱和解讀相關信息，在綜合考慮患者病情、合并疾病、基因型等因素后，共同制訂和調整個體化抗血小板治療方案，并做好藥學監護和用藥教育，最大限度地提高診療水平，保證用藥的安全、有效。

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Individualized Antiplatelet Therapy Analysis and Pharmaceutical Care for a Patient with Subacute Stent Thrombosis after PCI

DONG Limei，LUO Hongli，CHEN Zhu，WANG Guojun（Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in individualized antiplatelet therapy for a patient with subacute stent thrombosis after PCI.METHODS：Clinical pharmacists participated in the therapy for a myocardial infarction patient with diabetes，and the patient suffered from subacute stent thrombosis at the fourth day after PCI.Clinical pharmacists suggested performing clopidogrel-related gene detection[Cytochrome P450（CYP）2C19]through comprehensively analyzing the complexity of the lesion，the time of stent thrombosis，the number of stent implantations and combined diseases，etc.According to detection result（CYP2C19*1/*2），clinical pharmacists suggested to additionally use Cilostazol tablets 50 mg，po，bid，on the basis of previous dual antiplatelet therapy；additionally use Alprostadil injection 10 μg，ivgtt，qd to improve microcirculation.Pharmaceutical care as therapeutic evaluation，ADR monitoring were performed，and medication education as medication notes and dietary adjustments were also provided.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists；the patient was recovered and discharged from hospital.After discharge，the disease condition kept stable due to persistent aspirin+clopidogrel+cilostazol triple antiplatelet therapy.CONCLUSIONS：Drug metabolizing enzyme is an important cause of individual differences in antiplatelet effects and toxicity，and its gene polymorphism is closely related with clinical outcome and terminal event.Clinical pharmacists should play professional skill to assist physician to access and interpret relevant information，and formulate and adjust individualized antiplatelet therapy after considering disease condition，combined diseases and genotypes，so as to guarantee safe and effective drug use.

Myocardial infarction；Diabetes；Subacute stent thrombosis；CYP2C19 gene polymorphisms；Antiplatelet；Pharmaceutical care

R969.3；R541.4

A

1001-0408（2017）32-4576-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.30

瀘州市科技計劃項目[No.2013-S-48（19/30）]

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：0830-3165787。E-mail：donglimeiys@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士生導師。研究方向：臨床藥學。電話：0830-3165787。E-mail：wanggj7532@163.com

2016-12-12

2017-08-10）（編輯：張元媛）