鹽酸度洛西汀的合成

李 巍，何 雷，魏 娜，朱 強

(江蘇豪森藥業集團有限公司， 江蘇 連云港 222000)

鹽酸度洛西汀的合成

李 巍，何 雷，魏 娜，朱 強

(江蘇豪森藥業集團有限公司， 江蘇 連云港 222000)

以(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙醇和1-氟萘為起始原料，經取代反應、N-脫甲基反應和成鹽得到鹽酸度洛西汀，工藝步驟短，產率高，產品純度高，易工業化生產。

鹽酸度洛西汀；精神類藥物；合成

鹽酸度洛西汀化學名(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽，是由美國Eli Lilly公司研制，作為5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI),本品用于治療成人重度抑郁癥、婦女中度至重度應激性尿失禁和成人糖尿病繼發的外周神經痛，于2004年8月在美國上市。抑郁癥是世界第四大疾患，預計到2020年將成為僅次于心腦血管的第二大疾病[1]，因此療效確切安全性高的抗抑郁藥物鹽酸度洛西汀的上市受到廣泛的關注[2]。

文獻[3-4]對鹽酸度洛西汀的合成工藝進行了歸納分析，文獻[5]對鹽酸度洛西汀的合成方法進一步改進，但是這些路線缺點是反應步驟長，本研究在此基礎上參考文獻[6]進行了精簡和改進，使其更適合工業化生產。

1 儀器與試劑

Bruker AV500核磁共振儀對產物進行1H NMR表征，TMS為內標；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質譜儀，熔點測定儀RYT-3(天津天大天發科技有限公司)，安捷倫1260液相色譜儀。

原料A和原料B均購于北京卡硼瑞科技有限公司，純度均大于99.0%，其他試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(中間體2)的合成

將(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙醇(原料A)(200g，1.08mol)溶解在DMSO(300mL)中，然后滴加到由NaH(44.9g，1.12mol)與DMSO(400mL)組成的溶液中，加熱至70～75℃反應20min，加入1-氟萘(原料B)(189.3g，1.30mol)，保溫反應1.5h，冷卻至室溫，加入水1.8L和乙酸乙酯(1.5L)攪拌10分鐘，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，向濾液中加入草酸(149g，1.18mol)并在室溫下攪拌2h，過濾固體，用乙酸乙酯(1L)洗滌，固體用乙醇(1L)打漿20min, 過濾，固體加入至2L水中，用1N氫氧化鈉溶液調節pH值11～12，加入甲苯(1.5L)攪拌10min后分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到中間體2油狀物332g，收率98.7%(以原料A計)。

2 S-甲基(3-(2-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基)氨基甲酸苯酯(中間體3)的合成

將中間體2(332g，1.07mol)溶于甲苯(1.2L)中，冷卻至15～20℃后，加入二異丙基乙胺，緩慢滴加氯甲酸苯酯(240.3g，1.53mol)，保溫反應15min后加熱至65～70℃反應1h，冷卻反應液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2L)和甲苯(500mL)，攪拌10min，分液，有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到中間體3油狀物445g，收率99.9%。

3 (+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽(鹽酸度洛西汀)的合成

將中間體3(445g，1.07mol)與DMSO(2L)混合，加入氫氧化鈉(210g，5.25mol)和水(210mL)，加熱至70～75℃反應2h，冷卻至室溫，加入水(2L)和乙酸乙酯(1L)攪拌10min過濾，將濾液分液，有機層分別用純化水(1L×3)和飽和食鹽水(1L)洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，濃縮得到深紅色油狀物，用乙酸乙酯(2.2L)稀釋，加入含有2mol鹽酸的乙酸乙酯(2L)，攪拌0.5h后過濾，得到粉紅色固體，加入乙醇(4L)溶解，滴加異丙醚(16L)室溫攪拌2h后過濾，得到鹽酸度洛西汀白色固體171g，收率：47.8%；有關物質99.8%，異構體0.002%；Ms(m/e)：298.1[M+H]+；1H NMR：(500 MHz，CDCl3)δ：2.40(qd, J=10.8, 5.5Hz, 1H), 2.57(m, 4H), 3.07(m, 2H), 6.18(dd, J=7.4, 5.5Hz, 1H), 7.01(dd, J=5.1, 3.6Hz, 1H), 7.10(d, J=7.6) , 7.30(m, 1H), 7.33(t, J=8.2Hz, 1H), 7.45(dd, J=4.4,3.5Hz, 2H), 7.53(m, 2H), 7.87(m, 1H), 8.26(m, 1H), 9.41(s, 1H)。

3 結論

本研究提供的生產具備工藝步驟短，操作簡單，原料易得，產品純度高，異構體含量低的優點，特別適合工業化生產。

[1] Rangaswamy S M,Jose M B,JoAnne E J, et al.The world health report, 2001,Mental health：new understanding,new hope[R].1211 Geneva 27,Switzerland:World Health Organization,2001:30.

[2] 雷旭偉，梁鐵美.抗抑郁藥物-鹽酸度洛西汀[J].海峽藥學，2008,20(4): 93-94.

[3] 蔣祖林.鹽酸度洛西汀的合成研究進展(待續)[J].化工生產與技術，2009,16(4)：51-55.

[4] 蔣祖林.鹽酸度洛西汀的合成研究進展(續完)[J].化工生產與技術，2009,16(5)：36-40.

[5] 朱占群，楊雪艷，張 俊，等. 鹽酸度洛西汀的合成工藝改進研究[J].中國新藥雜志，2009,18(5)：447-450.

[6] Ramachandra R D,Narayanrao K R, Paul W C. A process of preparation of (+)-duloxetine: WO,2004056795[P].2004-07-08.

(本文文獻格式：李巍，何雷，魏娜，等.鹽酸度洛西汀的合成[J].山東化工，2017，46(20)：33，37.)

2017-08-28

李 巍(1982—)，碩士學歷，2009年畢業于大連理工大學。

R971+.7

A

1008-021X(2017)20-0033-01