海藻酸鈉微球的制備及其應用進展

嚴麗華，郭圣榮

(上海交通大學 藥學院，上海 200240)

1 引言

海藻酸納英文名稱為sodium alginate，也稱之為褐藻膠、褐藻酸鈉以及海帶膠，由高分子多糖的聚合物組成，而這種聚合物取自天然褐藻，屬于一種海藻的衍生物，具有藥物制劑輔料所需的穩定性、溶解性、粘性和安全性以及生物相容性，且儲量豐富、可再生，因此，被廣泛應用于醫藥、食品、紡織等行業中。

2 海藻酸鈉理化特性簡析

海藻酸鈉屬于一種粉末，顏色呈現白色漸變到淡黃色，會與水相溶，但是在氯仿、乙醇等有機溶劑之中不會溶解，無味。溶于水成粘稠狀液體，1%水溶液pH值為6～8。當pH值為6～9時粘性穩定，加熱至80 ℃以上時，粘性降低。海藻酸鈉是最為常用的海藻酸鹽，無毒，LD50>5000 mg/kg。

3 海藻酸鈉微球的制備方法

海藻酸鈉微球主要是根據聚電解質絡合原理制備，整個制備的過程比較溫和，并且不容易損失微球化生物活性。海藻酸鈉微球的常用制備方式如下。

3.1 注滴方法

滴注制備方法應用最早，使用相對較多，這種制備方式主要是經吸管或是帶針頭注射器在含陽離子溶液之中滴入適量海藻酸鈉，以產生球狀海藻酸鹽的微囊[1]。還可以在海藻酸鈉液體之中用注射器注入含陽離子溶液，然而，因為海藻酸鈉的溶液粘度比較高，所以會導致微囊間發生粘連[2]。將海藻酸鈉滴入含陽離子溶液之中所制備微囊，其粒徑會因為液滴下落距離、針頭孔徑以及溶液粘度等因素受到影響[3]，所制備球囊有均勻尺寸與較好的球形，并且伴隨海藻酸鈉的濃度變大，會使得球囊與球形越來越接近，但當海藻酸鈉溶液濃度高于5%(w/v)時，制備通常很難進行。這種方式主要缺陷是生產效率不高，在大規模的生產中不適合使用。

3.2 噴霧干燥方法

噴霧的干燥方法主要是經噴槍內管使得海藻酸鈉的溶液通過噴嘴構成相應的液滴，因為外管的高壓液體會瞬間剪切液滴[4]，繼而打碎液滴，加之外界高溫熱風會讓已打碎液滴發生干燥，就會產生粉狀的制品[5]。采取噴霧干燥的方式來制備微球時，其粒徑不會因為噴頭直徑、海藻酸鈉的溶液濃度受到影響，而且會因為氣體速度以及液體速度等受到影響[6]，通常情況下，所制備微球粒徑在10～100 μm左右。然后噴霧干燥方式所制備微球經常需要經破裂、膨脹以及收縮等過程，這樣會影響到微球的形狀[7]。如果外界的熱風有著較高溫度，一旦經過熱風的加熱，會導致微球內部水分發生氣化而出現氣泡，這對于藥物制劑穩定性維持極為不利。此外，因為噴霧干燥方式會經過高壓氣體干燥以及剪切，這會影響到微球的外蛋白活性，并且所得微球在藥物包封方面缺乏較高的效率，所以在蛋白類穩定藥物包埋中較為適用。

伴隨工業中不斷應用噴霧干燥方法，使得氣流式的噴嘴種類逐年增加，現階段氣流式的噴嘴包含四流式、二流體內的混合噴嘴、三流以及二流體外的混合噴嘴4種[8]。

3.3 靜電造粒方法

通常靜電造粒的方法組成部分主要包含注射器、高電壓的發生器以及推進器，當處于高壓的靜電場，銳孔之中會產生一定速度電荷，并且附著于液體表面，一旦超過特定流量與電壓，會導致表面帶電荷靜電斥力、重力以及液體內壓力等力作用下液體不斷增長，繼而產生相應的形狀。如果表面張力比靜電力、液柱重力以及注射器的推動力總和小，會使得液柱分離，構成液滴，這些液滴和鈣離子會發生化學反應，繼而產生微球[9]。并且所得微球分散性、粒徑大小和液體頻率、電場分布以及液體流量等相關，所以經對針頭、電壓、推進的速度以及電極間的距離進行調整，能夠使得所得微球粒徑存在差異，通常微球直徑約為50～500 μm。諸多研究實驗中指出，應用靜電造粒方式所得微球形狀是圓形，其均勻性比較好、形狀比較規則以及表面較為光滑，制備過程相對溫和，不會損失大量生物活性，但是儀器方面有著較高要求。

3.4 噴射剪切法

這種方式主要是經振動式噴嘴的裝置打碎已噴出海藻酸鈉的層流柱，繼而構成液體，這種合體直徑比較單一，當在液體之中滴入氯化鈉，就會產生微球[10,11]。這種方式所致微球粒徑約為100～500 μm，分布比較狹窄，其剪切作用比較強，會影響到芯材活性。

3.5 乳化法

按照Ca2+與海藻酸鈉反應進行的方向可分為外源乳化法[12～14]和內源乳化法[15,16]。外源乳化法中，海藻酸鈉水溶液和油相先形成W/O乳液，然后將含Ca2+的水溶液滴入該乳液中，Ca2+從海藻酸鈉液滴外部逐步擴散進入液滴內部，固化是從表面至內部。內源乳化法是將CaCO3粉末分散于海藻酸鈉水溶液中，然后乳化形成包含有CaCO3粉末的海藻酸鈉液滴，將酸性水溶液滴入油相中，H-逐漸擴散至液滴內部后，與CaCO3反應產生Ca2+，Ca2+再逐漸向外擴散而使海藻酸鈉液滴固化，固化是從內部至表面。

該方法生產規模較大，可制備粒徑較小的微球，但存在較大的剪切力，會對芯材的活性造成影響。傳統乳化方法制備的乳液粒徑分布較寬、分散性差，從而導致固化后的微球粒徑分布也很寬且粘連嚴重[17]。另外，由于乳液中的液滴不易固化，有時會導致微球的球形較差[18]、產率低，這都影響了微球產品的應用效果。

4 海藻酸鈉的應用

海藻酸鈉具有相當廣泛的應用，目前主要應用集中在食品、醫藥、農業、紡織業等。

4.1 應用于食品工業中

海藻酸鈉提取于天然褐藻之中，為食品膠，主要特點是低熱、無毒、柔韌度比較高以及易膨化等，在各種食品之中應用海藻酸鈉，能夠對食品結構進行性質進行改善，在不同食品之中添加海藻酸鈉，有著不同功能。

與其他的水溶類膠體相比，海藻酸鈉主要特點是所產生凝膠有著不可逆性，凝膠與果凍狀態比較接近，有食用價值。換句話說，海藻酸鈉作為食品添加劑，自身性質比較優良，既可以將食品花色品種增加，又可以使食品質量提高，實現保健的作用，將成本降低的同時，提升企業效益。

另外在果汁飲料、冰淇淋、汽水以及啤酒等之中可以將海藻酸鈉當作穩定劑，在果涼粉、果醬以及果凍等之中作為添加劑，在人造奶油、海蜇以及軟糖之中可以作為增稠劑。因為在較低的濃度條件下，海藻酸鈉粘度比較高，所以對于黃原膠以及瓜爾膠等飲料有著替代作用，主要特點是沒有異味、穩定性好、熱量低以及透明度高等，在固體類食品之中應用海藻酸鈉可以對食品粘度進行控制，一般添加量在0.5%左右[19]。

由于海藻酸鈉同樣屬于水溶性的膠體，有增稠的效果，在乳制品、人造奶油以及植物蛋白飲料之中可以作為乳化劑、增稠劑[20]。并且不少西方國家通過海藻酸鈉衍生物，也就是海藻酸丙二醇酯泡沫自身穩定的性能，在啤酒之中加入衍生物，能夠讓啤酒泡沫變得細膩與穩定[21]，這在某種程度上能夠將啤酒品質提高。

4.2 應用于醫學中

通過海藻膠所制備PSS在眩暈癥、缺血性心腦血管病以及冠心病等疾病中有著廣泛應用，不僅可以對血管進行擴張與將血液黏度降低，而且能夠將膽固醇與血脂降低，實現健胃作用；脂肪肝患者治療中應用PSS能夠將脂肪生成消除或是抑制，實現減肥的效果。

海藻酸鈉作為輔料，主要功能是控釋，由于輔料黏度比較大，在口服類藥物這種加入海藻酸鈉，能夠將人體消化藥物過程延緩，以便緩慢釋放藥物效果，使得藥物作用的時間得以延長，將副反應作用弱化[22]。如：國外生產的消心痛緩釋片，這種藥物制備過程就充分采取了海藻酸鈉特性，同時國內長效的消心痛片同樣借鑒了海藻酸鈉[23]。

此外，海藻酸鈉這種材料有著創傷修復性，經海藻酸鈉成膜的性質，能夠制備醫用的敷料或是凝膠膜，在深度潰瘍、燒燙傷以及洞穿性的傷口治療中，愈合作用明顯[24]。經試驗研究證實海藻酸鈉對于射線造成的小鼠口腔粘膜損傷治療而言，其有一定保護的作用[25]。海藻酸鈉所制備注射液主要作用是維持血壓與加大血容量，確保手術前后的循環穩定性[23]。同時經海藻酸鈉粘合劑對片劑進行制作，即便用量超過1%，增加壓力，所得片劑崩解時間不會發生變化，簡言之海藻酸鈉性質較好，作為粘合劑有著較高的價值。但海藻酸鈉屬于大分子的多糖，如果處于人體的消化道末端，容易破壞相關結構，所以需要在腸溶膠囊作為輔料應用[26]。

在醫藥之中采取海藻酸鈉制備藥物，可以作為避孕藥與止血劑等[27]。現階段，在藥物的載體之中，海藻酸鈉的微球也呈現出縱深發展的趨勢。

4.2.1 將海藻酸鈉微球當作介入治療材料

在癌變位置動脈血管之中注射粒徑12 μm及以上海藻酸鈉微球，伴隨血流運行，微球會阻滯于癌細胞附近毛細血管之中，嚴重會導致小動脈發生栓塞，不僅可以將腫瘤營養供給切斷，而且微球可以在病變位置滯留，將局部濃度提高，對作用時間進行延長。通常海藻酸鈉的微球栓塞劑呈現固體狀態，其顆粒比較均勻、細小，可以將腫瘤血供徹底阻斷，并且栓塞以后，經造影顯示徹底阻斷腫瘤血管，腫瘤始終處在缺血的狀態，促使腫瘤壞死，縮小腫瘤體積。在中低血供的病灶治療中，應用海藻酸鈉的微球栓塞劑，效果比較顯著[28]。相關研究中明確表明，在介入治療中應用海藻酸鈉的微球當作栓塞的材料，可以控制栓塞程度不超過50%～60%[29]，在脾亢治療中效果明顯，可對術后反應進行緩解，控制栓塞體積。

4.2.2 將海藻酸鈉微球當作生物大分子緩釋載體

在將蛋白類的生物以及DNA的疫苗制成微球藥劑以后，能夠靶向抗原提呈細胞，對DNA的疫苗進行保護，避免疫苗受到胃酸影響，繼而實現免疫增強與運轉效率提高效果，發展前景比較好[30～32]。作為天然高分子的多糖，海藻酸鈉能夠降解生物，有較好的生物相容性，還兼具免疫佐劑的作用，經乳化離子的交聯方法，能夠對海藻酸鈉的微球進行制備[33]。還有研究指出在藥物運載、DNA分離以及癌癥診斷之中，海藻酸納微球將會是一個重要部分[34]。

4.2.3 在靶向制劑之中應用海藻酸鈉微球

由于海藻酸鈉主要特點是清除體內降解與血液相容，屬于靶向給藥中一種常用載體，能夠在微球之中包入磁性微粒，經體外磁場的效應，能夠使得體中藥物發生定位濃集與定向移動，繼而發展成靶向的微球。這樣會使得細胞沿微球進行排布，然后漸漸愈合，這項研究在組織的修復中有著重要意義[35]。

4.3 應用于農業中

在農業發展之中應用海藻膠時，主要是作為農藥穩定劑，其用量在0.2%～5%作用，同時，也可以作為調節劑與肥料的成型劑。

4.4 應用于紡織的工業之中

在棉布的印花之中應用海藻酸鈉優勢明顯，特別其大分子鏈中含有陰離子，并且陰離子含量比較大，會使得染料易染、色澤鮮艷以及色量高等，并且手感比較柔軟、布面的殘留率比較低[36]。同時經紗上漿所用漿料同樣會使用海藻酸鈉，在織物花邊之中也會使用海藻酸鈉，主要用作纖維的成分，可以洗除[37]。

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