慢性阻塞性肺疾病血清激活素A表達的臨床意義

張俊 馮艷 陳如華 丁輝

·論著·

慢性阻塞性肺疾病血清激活素A表達的臨床意義

張俊 馮艷 陳如華 丁輝

目的探討慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者血清激活素A(Activin A)表達變化對判斷病情嚴重程度的臨床意義。方法選擇90例慢阻肺急性加重期(AECOPD)患者作為實驗組，根據肺功能分輕-中度組50例，重-極重度組40例，并根據治療分為慢阻肺緩解組和非緩解組，以健康體檢者60例作為對照組；采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法測定各組血清Activin A水平。結果與健康對照組相比，慢阻肺患者血清Activin A明顯增高(Plt;0.05)；肺功能重-極重度AECOPD患者血清Activin A水平高于輕-中度組(Plt;0.05)，經治療慢阻肺緩解組Activin A水平低于非緩解組(Plt;0.05)。進一步研究發現：AECOPD患者血清Activin A含量隨FEV1%降低而增高，呈負相關(r=-0.84,Plt;0.05)，與FEV1/FVC呈顯著負相關(r=-0.62,Plt;0.05)。結論Activin A調控慢阻肺氣道炎癥，對反映AECOPD病情嚴重程度具有重要臨床意義。

慢性阻塞性肺疾病；激活素A

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,慢阻肺)是一種可引起肺實質、氣道及肺血管炎性反應，以進行性氣流受限加重為特征的肺部慢性疾病[1]。肺部異常炎癥反應刺激包括中性粒細胞、T淋巴細胞及巨噬細胞在內的炎性細胞增多，釋放多種炎癥介質，導致持續損傷引起氣道阻塞[2]。近年來，慢阻肺發病率及病死率并沒有因為研究的深入而呈下降趨勢，慢阻肺機制依然是研究的難點和重點之一[3]。目前研究發現：轉化生長因子(Transform growth factor-β, TGF-β)超家族成員激活素A(Activin A)表達水平與機體炎癥反應程度相關[4]。魏群等發現支氣管哮喘患者患者血清Activin A水平明顯升高[5]。但Activin A與慢阻肺嚴重程度未見相關報道。我們通過檢測疾病嚴重程度不同的慢阻肺患者血清Activin A表達水平，探討Activin A對慢阻肺病情嚴重程度的指導價值。

資料與方法

一、研究對象

收集2014年10月至2016年10月在本院呼吸內科住院的慢阻肺患者90例，診斷標準符合中華醫學會慢阻肺診治指南[6]；并排除①具有糖尿病、腫瘤及自身免疫相關疾病等；②妊娠及哺乳期婦女；③近1個月內使用類固醇類藥物；其中男性53例，女性37例；年齡61-87歲，平均(72.7士13.3)歲。其中根據肺功能檢測分為慢阻肺輕-中度組50例，重-極重度組40例；根據治療后臨床癥狀改善分為慢阻肺緩解組和非緩解組。另選健康體檢者60例作為對照組，其中男性34例，女性26例，年齡52-78歲，平均年齡(67.1±11.3)歲。研究對象性別、年齡等一般資料無統計學差異，具有可比性。本研究全部受試者均簽署知情同意書。

二、處理方案

所有入組人員于次日清晨空腹外周靜脈抽血10 mL，1500 rpn 離心10 min，分離血漿，收集上清液置于-20℃冰箱保存備用。通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法ELISA檢測血清Activin A 水平，操作步驟按照上海晶抗生物工程有限公司提供的ELISA試劑盒說明書進行。

通過肺功能檢測儀(HP Deskjet 3748)檢測患者肺功能指標，主要參數包括：第一秒用力呼氣容積(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)及第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。按照慢阻肺指南[6]，肺功能分級為輕-中度、重-極重度。

三、統計學方法

通過SPSS17.0統計軟件處理數據，計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間均數比較采用單因素方差分析，相關性分析采用pearson檢驗，以Plt;0.05認為具有統計學差異。

結 果

一、慢阻肺各組患者Activin A 表達變化

AECOPD患者經治療后癥狀緩解患者血清Activin A水平高于正常對照組，兩組差異具有統計學意義(Plt;0.05)；進一步研究發現：與慢阻肺緩解組和正常對照組相比，AECOPD患者經治療后癥狀非緩解者血清Activin A水平顯著升高，兩兩組間比較差異具有統計學意義(Plt;0.05)，提示血清Activin A水平與慢阻肺患者治療效果相關。(見表1)。

二、慢阻肺不同病情嚴重程度患者血清Activin A表達水平

按照慢阻肺診治指南，通過肺功能檢測評估慢阻肺患者病情嚴重程度，分為輕-中度和重-極重度組。通過檢測發現，重-極重度組慢阻肺患者Activin A明顯高于輕-中度組患者；輕-中度組患者Activin A高于正常對照組，具有統計學意義(Plt;0.05)，提示慢阻肺患者Activin A表達水平與病情嚴重程度相關。(見表2)。

三、慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能參數相關性分析

進一步研究慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能變化的相關性，我們分析發現慢阻肺患者血清Activin A水平與FEV1%呈顯著負相關(r=-0.84,Plt;0.05)，與FEV1/FVC呈顯著負相關(r=-0.62,Plt;0.05)，提示血清Activin A上調程度與慢阻肺病情嚴重程度具有一致性。

表1 慢阻肺各組患者炎癥細胞、HMGB1和FB表達水平

與對照組比較，*Plt;0.05；與慢阻肺緩解期組比較，#Plt;0.05

表2 不同病情嚴重程度慢阻肺患者炎癥細胞、HMGB1和FB表達水平

*與對照組比較，Plt;0.05；#與輕-中度組比較，Plt;0.05

討 論

多種因素誘發慢阻肺患者異常炎癥反應，促進中性粒細胞激活和肺部積聚，通過釋放多種炎癥介質導致肺泡組織和氣道的持續損傷，誘導慢阻肺急性加重，加劇病情惡化和進展[7]，導致肺功能受損。通過觀察慢阻肺患者血清炎癥因子的表達變化，對深入認識慢阻肺發病機理，評估慢阻肺嚴重程度和預后具有重要的臨床價值。

以往研究發現，作為調控細胞生理活性的重要調節因子，血清Activin A水平異常增高，可導致組織細胞分化、增殖及代謝異常[8]。炎癥反應加重可激活機體炎癥細胞，釋放IL-1β、TNF-α及IL-6等因子，刺激外周血中性粒細胞分泌大量Activin A[9]，進一步加劇單核巨噬細胞產生IL-1β、TNF-α等多種炎癥介質[10]，形成惡性循環，加重機體炎癥反應。Jones等[11]證實血清Activin A升高水平與敗血癥患者死亡率密切相關。有學者認為支氣管哮喘患者患者血清Activin A水平明顯升高，可能參與哮喘氣道重塑[5]。慢阻肺肺組織Activin A蛋白及mRNA水平顯著升高，定位研究證實多集中于氣道上皮細胞和平滑肌細胞[12]。與樊曉曦等研究相一致[13]，我們證實AECOPD患者較對照組血清Activin A水平顯著升高，提示與急性炎癥反應有關，可作為反映慢阻肺急性發作的指示因子。由于糖皮質激素對Activin A有調節作用[14]，我們入選研究對象時排除近1個月內使用類固醇類藥物慢阻肺患者。炎癥反應引起Activin A表達增高，促進炎癥因子的表達，加重局部炎癥反應。而在慢阻肺緩解患者，因氣道炎癥及全身炎癥得以控制，炎癥因子的釋放也相應減少。我們發現Activin A表達水平有所降低，提示Activin A參與慢阻肺氣道炎癥反應。事實上，我們發現與輕-中度肺功能下降的慢阻肺患者相比，重-極重度組患者血清Activin A水平增高，提示Activin A與慢阻肺病情嚴重程度相一致。進一步研究發現：AECOPD患者緩解組患者血清Activin A水平在顯著低于非緩解組患者，提示血清Activin A水平可作為評價治療效果的敏感指標。

為進一步證實血清Activin A水平變化與慢阻肺病情嚴重程度的一致性，我們分析入選慢阻肺患者血清Activin A水平和肺功能指標的相關性發現，血清Activin A水平與肺功能指標FEV1%和FEV1/FVC呈顯著負相關(Plt;0. 05)，提示血清Activin A水平的上調程度與慢阻肺嚴重程度具有一致性，亦進一步證實Activin A參與了慢阻肺發病機制及病理生理過程，與肺功能的損傷程度密切相關。

綜上所述，慢阻肺患者血清Activin A水平與肺功能變化密切相關，其表達變化能反映慢阻肺的病情嚴重程度和治療效果。檢測血清中Activin A水平變化有助于評估慢阻肺病情進程，為患者的預后提供判斷依據。下一步將細化研究Activin A在慢阻肺的具體機理。

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MeasurementandclinicalapplicationofactivinAinchronicobstructivepulmonarydisease

ZHANGJun,FENYan,CHENRu-hua,DINGHui
DepartmentofPulmonaryMedicine,YixingPeople’sHospital,Yixing,Jiangsu214200,China

ObjectiveTo investigate the clinical significance of activin A in COPD patients.Methods90 COPD patients were divided into two subgroups: 50 cases in the mild moderate group and 40 cases in the severe group based on disease severity, or the remission group and the non-remission group based on curative effect, and another 60 healthy people were taken as the control group. All cases were followed with pulmonary function test with FEV1% and FEV1/FVC as indexes, and the level of activin A was detected by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsThe level of serum activin A in COPD was significantly higher than in healthy people (Plt;0.05). The level of serum activin A in the severe group and the non-remission group was higher than in the mild group and the remission group (Plt;0.05). The serum concentration of activin A was negatively correlated with FEV1(r=-0.84,Plt;0.05) and FEV1/FVC (r=-0.62,Plt;0.05).ConclusionActivin A has important clinical application with participating airway inflammation and judging severity of COPD.

COPD; activin A

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.001

江蘇省衛計委科教強衛項目(QNRC2016210)、江蘇省衛生廳醫改科研課題基金(YG201408)、國家自然科學基金(No 81500049)資助

214200 江蘇 宜興，宜興市人民醫院呼吸內科

丁輝，E-mail:dh1350519@163.com

2017-3-30]