小劑量羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)支氣管擴(kuò)張合并慢性肺源性心臟病療效觀察

王永倉 孟婷 孫瑩 王冬舫 孫硯誠

小劑量羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸對(duì)支氣管擴(kuò)張合并慢性肺源性心臟病療效觀察

王永倉 孟婷 孫瑩 王冬舫 孫硯誠

目的探討小劑量羅紅霉素和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療支氣管擴(kuò)張癥合并慢性肺源性心臟病穩(wěn)定期的臨床效果。方法選取2013年3月-2016年10月于我院診治的支氣管擴(kuò)張癥合并慢性肺源性心臟病患者共50例進(jìn)行研究，隨機(jī)原則分為研究組(26例)和對(duì)照組(24例)，對(duì)照組實(shí)施一般對(duì)癥治療治療、研究組在對(duì)癥組基礎(chǔ)上加用羅紅霉素及N-乙酰半胱氨酸治療。比較兩組患者肺功能、呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、咳痰量、病情急性發(fā)作次數(shù)及右心功能情況。結(jié)果治療后，研究組患者肺功能FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)較治療前好轉(zhuǎn) (t=3.564,5.231，3.731，Plt;0.05)；兩組治療后，研究組的右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動(dòng)脈壓及Tei指數(shù)較治療前改善 (t =3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，兩組患者治療后的呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均較治療前降低(t研究組=3.153,5.379, 3.326,4.183，Plt;0.05)，且研究組較對(duì)照組降低更明顯(t=3.672,4.172, 3.182,5.157 ,Plt;0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異(Pgt;0.05)。結(jié)論對(duì)臨床中支氣管擴(kuò)張癥合并肺心病患者實(shí)施低劑量羅紅霉素和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療，患者肺功能明顯改善，生活質(zhì)量得到顯著提高，發(fā)病次數(shù)少，效果顯著，值得推廣。

支氣管擴(kuò)張癥是呼吸內(nèi)科較為常見的慢性疾病，患者咳大量濃痰，伴有肺組織破壞，持續(xù)慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致其病情持續(xù)惡化，肺功能下降，機(jī)體長(zhǎng)期缺氧，血液粘稠度增加，肺循環(huán)阻力增加，血管內(nèi)皮損壞，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，形成慢性肺源性心臟病。一旦支氣管擴(kuò)張患者合并慢性肺源性心臟病，原有病情將進(jìn)一步加重，生活質(zhì)量明顯下降，病死率也將明顯升高。已有多項(xiàng)研究顯示，羅紅霉素及N-乙酰半胱氨酸不但具有祛痰、抗炎及抗氧化功能，已廣泛應(yīng)用于支氣管擴(kuò)張患者，而且能修復(fù)受損肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，可促進(jìn)血管舒張,并抑制增生作用[1-3]，從而能降低肺動(dòng)脈壓，改善心臟功能，本研究旨在探討兩藥聯(lián)合在支氣管擴(kuò)張合并慢性肺源性心臟病患者穩(wěn)定期中的治療效果，對(duì)我院診治的50例患者進(jìn)行分組對(duì)照研究，結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2013年3月至 2016 年10 月我院住院支氣管擴(kuò)張合并肺源性心臟病患者50 例，隨機(jī)分為研究組(n=26例)和對(duì)照組(n=24例)，研究組：男性14例，女性12例，年齡：40-81歲，平均(63.23±8.13)歲；病程：15.7-40.3年，平均(25.74±7.16)年；對(duì)照組：13例男性，11例女性，年齡：42-83歲，平均(64.03±7.21)歲；病程：16.5-42.3年，平均(26.25±8.23)年。兩組患者的年齡、性別組成等基線資料對(duì)比，有可比性，無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者臨床癥狀、肺部CT等輔助檢查結(jié)果均與支氣管擴(kuò)張癥診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[4]；經(jīng)心臟彩超檢查有肺動(dòng)脈高壓征，有右心室增大或右心功能不全的表現(xiàn)，除外結(jié)締組織疾病、慢性血管栓塞及其他原因?qū)е碌姆蝿?dòng)脈高壓;②無心臟疾病，肝、腎等重要臟器基本功能正常；③對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、乙酰半胱氨酸等藥物均無過敏現(xiàn)象；④女性均處于非妊娠或哺乳期；⑤均能按醫(yī)囑服藥，知情同意且無退出。

三、治療方法

對(duì)照組給予一般止咳對(duì)癥治療，研究組給予羅紅霉素(哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司生產(chǎn))聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸(商品名富露施,海南贊邦制藥有限公司生產(chǎn))口服用藥，羅紅霉素：75mg/次，2次/天，N-乙酰半胱氨酸：600 mg,每日1次,療程6月[5-6]。

四、觀察指標(biāo)

① 肺功能：采用德國耶格肺功能儀行肺功能檢查，觀察指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC(%)及FEVC；② 右心功能情況：治療前后采用飛利浦iE33彩色多普勒超聲進(jìn)行心臟彩超檢查，在胸骨旁長(zhǎng)軸切面測(cè)量右心室舒張末期前后徑(RVED);在心尖四腔心切面測(cè)量右心室舒張期橫徑(PVDD) 及右心房舒張期橫徑(RADD)，右室射血分?jǐn)?shù)(右室舒張末期容積_右室收縮末期容積)/右室舒張末期容積; 肺動(dòng)脈收縮壓:三尖瓣返流壓差+右房壓，右室Tei指數(shù)[7]于心尖四腔心切面和大動(dòng)脈短軸切面獲得三尖瓣血流及肺動(dòng)脈血流流速曲線,分別測(cè)得三尖瓣關(guān)閉至開放時(shí)間及右室射血時(shí)間。代人下列公式:右室Tei指數(shù)=(右室等容收縮時(shí)間+右室等容舒張時(shí)間)/右室射血時(shí)間；③ 呼吸困難評(píng)分：治療前及療程結(jié)束后，所有患者呼吸困難情況均用mMRC評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0-4分；④ 生活質(zhì)量評(píng)分：療程結(jié)束后，我院以圣·喬治呼吸問卷為基礎(chǔ)進(jìn)行改良，分為3個(gè)功能區(qū)，分值0-100分，分值越低，患者越健康；⑤ 治療前后6月內(nèi)平均病情急性發(fā)作次數(shù)；治療前后24h內(nèi)的咳痰量；⑥ 不良反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療前后肺功能情況對(duì)比

兩組治療前的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)對(duì)比無明顯差異 (t=0.651,0.564,0.556，Pgt;0.05)；治療后，研究組的FEV1、FVC及FEV1/FVC(%)均較前改善 (t=3.564,5.231，3.731Plt;0.05)，研究組較對(duì)照組治療后改善明顯 (t=4.384,6.211，4.235，Plt;0.05)，(見表1)。

表1 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：#與治療前對(duì)比，Plt;0.05

二、2組治療前后右心功能指標(biāo)對(duì)比

兩組治療前的右功能指標(biāo)右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動(dòng)脈壓及Tei指數(shù)對(duì)比無明顯差異 (t=0.426,0.248,0.541,0.764，Pgt;0.05)；治療后，研究組的右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)、肺動(dòng)脈壓及Tei指數(shù)較治療前改善 (t=3.581,5.381，3.752,3.653Plt;0.05)，研究組較對(duì)照組治療后改善明顯 (t=3.256,4.264,3.264,3.421，Plt;0.05)，(見表2)。

表2 2組治療前后右心功能指標(biāo)比較

注：#與治療前對(duì)比，Plt;0.05

三、兩組呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比

兩組治療前的呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分均無顯著差異(t=0.382,0.529，Pgt;0.05)；治療后，兩組的呼吸困難、生活質(zhì)量評(píng)分均較治療前降低(t研究組=3.153,5.379，t對(duì)照組=2.506，3.593，Plt;0.05)，且研究組兩項(xiàng)評(píng)分均較對(duì)照組下降更明顯(t=3.672,4.172，Plt;0.05)，(見表3)。

四、兩組病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量對(duì)比

兩組治療前的平均病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均相近(t=0.521,1.056，Pgt;0.05)；治療后，兩組的平均病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量均較治療前降低(t研究組=3.326,4.183，t對(duì)照組=2.173，3.617，Plt;0.05)，且研究組均較對(duì)照組改善更明顯(t=3.182,5.157，Plt;0.05)，(見表4)。

表3 兩組呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比分)

注：#與治療前對(duì)比，Plt;0.05。

表4 兩組病情急性發(fā)作次數(shù)、咳痰量對(duì)比

注：#與治療前對(duì)比，Plt;0.05。

五、兩組不良反應(yīng)對(duì)比

討 論

支氣管擴(kuò)張是由長(zhǎng)期的慢性氣道炎癥導(dǎo)致支氣管壁不可逆擴(kuò)張變形，其臨床表現(xiàn)為反復(fù)感染，咳嗽、大量膿痰、呼吸困難，肺功能逐漸下降，呼吸衰竭，最終可并發(fā)慢性肺源性心臟病，一旦合并肺心病，患者原有癥狀明顯加重，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，死亡率明顯上升。感染和引流不暢是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的兩個(gè)潛在因素，擴(kuò)張的支氣管是良好的細(xì)菌貯存器和培養(yǎng)皿，導(dǎo)致細(xì)菌反復(fù)感染，反復(fù)應(yīng)用抗生素，常導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌的出現(xiàn)，其中最易合并綠膿桿菌感染，銅綠假單胞菌感染具有高度的耐藥性，難以清除。由于肺組織結(jié)構(gòu)變化，肺毛細(xì)血管床破壞，肺循環(huán)阻力增加，在缺氧、反復(fù)感染和高血流量等因素作用下，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被激活，并釋放一些氧自由基和脂質(zhì)過氧化物及縮血管物質(zhì)如H-羥色胺、花生四烯酸、血栓素等，已有研究證實(shí)感染所產(chǎn)生的大量的氧自由基和脂質(zhì)過氧化物可能導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[1]，而肺血管內(nèi)皮細(xì)胞具有重要的代謝和內(nèi)分泌等功能, 能合成釋放ET-1、NO等血管活性因子，在生理情況下, ET -1與NO相互制約、相互協(xié)調(diào),共同維持正常的肺血管張力和管壁結(jié)構(gòu)，肺血管內(nèi)皮受損后,使ET-1產(chǎn)生增多,而NO產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，而肺動(dòng)脈高壓又是肺心病發(fā)生的關(guān)鍵因素，有多項(xiàng)研究表明,肺心病存在明顯的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[8]。由此可見, 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞在慢性肺源性心臟病治療中有著重要的作用。

因此，對(duì)于支氣管擴(kuò)張并發(fā)肺心病這類患者，改善患者病情，延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵在于：① 控制感染，通暢氣道，降低氣道炎癥；② 保護(hù)肺血管內(nèi)皮，控制肺動(dòng)脈高壓。已有多項(xiàng)研究表明，羅紅霉素及半胱氨酸均具有抗炎祛痰及抗氧化作用，對(duì)該類患者尤其適用。羅紅霉素具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，可通過干擾蛋白質(zhì)合成過程達(dá)到抗菌效果，尤其是對(duì)慢性化膿性細(xì)菌殺傷效果更為顯著，而且還能夠通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞MUC5AC蛋白的合成，從而減少痰液的分泌[9]。促進(jìn)痰液排除，通暢氣道，痰量減少可改變氣道內(nèi)環(huán)境，降低細(xì)菌在氣道內(nèi)生存。研究顯示[10]，成人穩(wěn)定的支擴(kuò)患者中60%以上有細(xì)菌定植，其中最常見的是流感 嗜血桿菌和銅綠假單胞菌，有研究表明，給予支氣管擴(kuò)張患者長(zhǎng)期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可以明顯減少患者痰量，痰培養(yǎng)細(xì)菌清除率可達(dá)79.3%[11]，痰量和痰 的顏色均有顯著改善，痰菌也明顯降低，部分綠膿桿菌感染患者治療后轉(zhuǎn)為陰性[12],說明小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能有效降低支氣管擴(kuò)張患者氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷，從而減少患者急性發(fā)作次數(shù)，延緩肺功能下降。另有研究顯示羅紅霉素能夠通過抑制中性粒細(xì)胞向炎癥局部的聚集，促進(jìn)中性細(xì)胞凋亡，減少中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體酶、氧自由基及乳酸脫氫酶(LDH) 的釋放而保護(hù)其引起內(nèi)皮細(xì)胞受損[13]，并且能夠通過激活PKA(cyclic AMP- dependent protein kinase) 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，減少ET- 1的分泌，從而改善中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。因此羅紅霉素可調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化/抗氧化失衡,改善受損的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)整其分泌功能，從而改善慢性肺源性心臟病患者肺血管的重構(gòu)及降低肺動(dòng)脈壓[15]。N-乙酰半胱氨酸能分解粘蛋白，降低痰液的黏稠度，還能促進(jìn)纖毛的擺動(dòng)，加快痰液在肺內(nèi)的運(yùn)輸[16]同時(shí)，還可抑制lps誘導(dǎo)的粘蛋白MC5AC表達(dá)，抑制支氣管腺體的分泌，是一種很好的祛痰劑，長(zhǎng)期應(yīng)用，能夠改善患者肺功能[17]。另外，N-乙酰半胱氨酸也是一種很好的抗氧化劑，具有干擾自由基生成，清除已生成的自由基的作用。它能與氧自由基發(fā)生非酶促反應(yīng)，直接清除體內(nèi)氧自由基和脂質(zhì)過氧化物，還能在細(xì)胞內(nèi)脫去乙酞基,形成L-半朧氨酸，促進(jìn)還原型谷胱甘肽 (GSH)的合成，增加細(xì)胞內(nèi)GSH濃度，促進(jìn)肝細(xì)胞合成GSH，提高總超氧化物歧化酶的活性，增加機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力，減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子產(chǎn)生。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，乙酰半胱氨酸可以減輕大鼠氣道炎癥，能減輕管腔狹窄改善氣道重塑[18]，研究表明，N-乙酰半胱氨酸能減少慢性支氣管炎的急性發(fā)作，通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)血管活性因子的平衡和血管舒縮功能，改善肺功能，減輕肺源性心臟病血管病變[19]。

羅紅霉素及乙酰半胱氨酸均具有減少痰液分泌促進(jìn)痰液排除作用，通過引流痰液，通暢氣道，改變氣道內(nèi)環(huán)境，降低細(xì)菌在氣道內(nèi)生存、繁殖。本研究顯示，治療組患者痰液量明顯減少(Plt;0.05)，急性加重次數(shù)也明顯低于對(duì)照組(Plt;0.05)，而肺功能情況也有所改善(Plt;0.05)。同時(shí)，兩藥也具有良好的抗氧化作用，能減少氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)整血管活性，降低肺動(dòng)脈壓，保護(hù)右心功能。本實(shí)驗(yàn)證明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用6月后，患者肺動(dòng)脈壓、右室橫徑、右室射血分?jǐn)?shù)及Tei指數(shù)均有所好轉(zhuǎn)(plt;0.05)，Tei指數(shù)是評(píng)價(jià)右心功能的靈敏指標(biāo)[20]，通過改善患者心肺功能，患者呼吸困難評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分均有明顯改善(Plt;0.05)，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明兩藥長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用是安全的。但本研究未對(duì)藥物耐藥性進(jìn)行分析，關(guān)于羅紅霉素的應(yīng)用是否對(duì)致病菌耐藥性產(chǎn)生影響仍需深入研究。

綜上所述，低劑量羅紅霉素和乙酰半胱氨酸合用于支氣管擴(kuò)張合并肺心病患者中，可改善受損心肺功能，減少咳痰量，提高患者生活質(zhì)量，療效確切，值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。

[1] 彭文鴻，鄒霞英，毛寶齡.慢性阻塞性肺疾病和肺心病患者血液動(dòng)力學(xué)與循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞變化[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21(11)：678-680.

[2] 顏浩，周黎強(qiáng)，黎懷碧，等.肺心病患者急性加重期血清一氧化氮、內(nèi)皮素及心鈉素含量變化的意義[J].四川醫(yī)學(xué)，2000，21(6)：477-478.

[3] Mansoor AM,Honda M,Saida K,et al.Endothelin-induced collagen remodeling in experimental pulmonary hypertension[J].Biochem Biophys Res Commun,1995,215(3):981-986.

[4] 陳灝珠，林果為,王吉耀.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]．第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013：1075-1076.

[5] 翟俊偉．配合小劑量不同療程羅紅霉素對(duì)下呼吸道綠膿桿菌感染的作用探討[J/CD].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志(電子版)，2014，1(12)：2195,2199.

[6] 畢筱剛，李建國，周鳳麗，等.N—乙酰半胱氨酸對(duì)緩解期肺心病的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2001,10(5)：275-276.

[7] 王建平，浦江，楊文蘭，等.慢性阻塞性肺病患者右室Tei指數(shù)與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析[J].上海醫(yī)學(xué)影像，2008，17(1)：34-35,38.

[8] 陳小容，鄒霞英，辛達(dá)臨.循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞檢測(cè)在缺氧肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1996，19(2)：78-80.

[9] Shimizu T，Shimizu S，Hattori R，et al．In vivo and in vitro effects of macrolide antibiotics on mucus secretion in airway epithelial cells[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，168(5):581-587.

[10] King PT,Holdsworth SR，F(xiàn)reezer NJ，et al.Microbiologic follow-up study in adult bronchiectasis [J].Respir Med，2007，101(8):1633-1638.

[11] 梁結(jié)柱.長(zhǎng)期小劑量阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張癥的療效觀察[J].中圍現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13(7)：71-72.

[12] Davies G，Wilson R.Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin[J].Thorax，2004，5(9)：540-541.

[13] Mitsuyama T,Furuno T,Hidaka K,et al.Inhibition by erythromycin of human pulmonary artery endothelial cell injury induced by human neutrophils[J].Respiration,1997,64(3):206-210.

[14] Mitsuyama T,Hidaka K,Furuno T,et al.Neutrophil-induced endo-thelial cell damage: inhibition by a 14-membered ring macrolide through the action of nitric oxide[J].Int Arch Allergy Immunol,1997,114(2):111-115.

[15] 郭韶梅，王愛平．羅紅霉素對(duì)慢性肺源性心臟病患者內(nèi)皮細(xì)胞的影響[J]．中國老年保健醫(yī)學(xué)，2008，6(2)：44-46.

[16] 孫科遠(yuǎn)，李聰，吳晗，等.N-乙酰半胱氨酸對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清氧化物質(zhì)水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：151-153.

[17] 萬訓(xùn)等，高四華.N-乙酰半胱氨酸對(duì) COPD 急性加重期患者血?dú)庾兓胺喂δ艿挠绊慬J].江西醫(yī)藥，2015，50(11)：1286-1288.

[18] 郭曉雪，馬麗偉，李曉寧，等.乙酰半胱氨酸聯(lián)合異丙托溴銨對(duì)控制大鼠慢性阻塞性肺疾病病程進(jìn)展的作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013，39(4)：694-698,后插2.

[19] Gerrtis CM,Herings RM,Leufkens HG,et al.N-acetylcysteine reduces the risk of re-hospitalisation among patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2003,21(5):795-798.

[20] 梁娜，譚毅.慢性肺心病患者右心室功能超聲評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2012，5(9)：891-895.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.049

保定市科技支撐計(jì)劃(No 16ZF090)

072750 河北 保定，保定市第二中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科

2017-05-04]