阿奇霉素序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致過(guò)敏性紫癜的臨床研究

王忠濤 王燕 馬允東

阿奇霉素序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致過(guò)敏性紫癜的臨床研究

王忠濤 王燕 馬允東

目的探討阿奇霉素序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致過(guò)敏性紫癜(HSP)的效果。方法選取2014年5月-2016年12月醫(yī)院收治的小兒支原體感染致HSP患兒70例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予紅霉素治療，觀察組給予阿奇霉素序貫治療，1周為1個(gè)療程，均治療3個(gè)療程。評(píng)估兩組臨床療效及不良用藥反應(yīng)，記錄呼吸道癥狀及過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平。結(jié)果觀察組治療有效率為88.57%明顯高于對(duì)照組的65.71%，不良用藥反應(yīng)發(fā)生率11.43%明顯低于對(duì)照組的31.43%(Plt;0.05)；觀察組治療后呼吸道癥狀消失時(shí)間、過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組(Plt;0.05)；觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞、IgA、IgE低于對(duì)照組(Plt;0.05)。結(jié)論阿奇霉素序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致過(guò)敏性紫癜可改善免疫功能，提高臨床療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

過(guò)敏性紫癜；肺炎支原體感染；阿奇霉素；序貫；免疫功能

過(guò)敏性紫癜(HSP)屬于自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的全身血管炎，學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童為疾病高發(fā)性人群。目前，HSP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測(cè)與感染、藥物、疫苗接種等有關(guān)[1]。近年來(lái)，流行病學(xué)研究顯示，肺炎支原體感染是HSP發(fā)生的主要原因之一[2]，推測(cè)肺炎支原體與人體臟器官、平滑肌有共同抗原，小兒肺炎支原體肺炎感染患兒后，免疫功能下降，致胃腸道黏膜、皮膚等受損。阿奇霉素治療HSP效果確切，但長(zhǎng)期用藥治療，可能增加不良反應(yīng)。楊永芝等[3]指出，阿奇霉素序貫治療能減輕不良用藥反應(yīng)，提高治療耐受性。然而，臨床關(guān)于阿奇霉素序貫治療小兒支原體肺炎的安全性和有效性還有待進(jìn)一步分析。對(duì)此，本文對(duì)比阿奇霉素聯(lián)合地塞米松、丙種球蛋白治療小兒肺炎支原體感染致HSP的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

本次研究選取2014年5月-2016年12月醫(yī)院收治的小兒肺炎支原體感染致HSP患兒70例作為研究對(duì)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照Kim等[4]提出的肺炎支原體感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)支原體IgM抗體滴度高于1:640或雙份血清抗體滴度升高4倍以上；②無(wú)其他過(guò)敏性皮膚病；③均無(wú)胃腸道疾病；④本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者及家屬知情并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由藥物、幽門螺桿菌等引起的過(guò)敏性紫癜；②嚴(yán)重肝腎功能障礙；③阿奇霉素過(guò)敏；④入組前4周內(nèi)服用抗生素、激素治療；⑤合并其他自身免疫性疾病。采用數(shù)字隨機(jī)表法將70例患兒隨機(jī)均分為對(duì)照組和觀察組各35例。觀察組中，男21例，女性14例，年齡3-10歲，平均(7.16±2.86)歲；病程2-12d，平均(6.15±2.15)d。臨床表現(xiàn)：均伴隨典型皮膚紫癜，其中15例伴隨胃腸道癥狀，10例伴隨關(guān)節(jié)疼痛，1例伴隨肉眼血尿。對(duì)照組中，男22例，女性13例，年齡4-11歲，平均(7.76±2.51)歲；病程2-13d，平均(6.38±2.143)d。臨床表現(xiàn)：均伴隨典型皮膚紫癜，其中12例伴隨胃腸道癥狀，9例伴隨關(guān)節(jié)疼痛，2例伴隨肉眼血尿。兩組患兒性別、年齡、病程、臨床癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

二、治療方法

兩組患兒入院后均給予增加血管張力、減輕毛細(xì)血管通透性藥物、鈣劑、抗過(guò)敏、維生素E、維生素A等治療；小劑量地塞米松(0.1-0.3)mg/kg靜脈滴注，至血小板恢復(fù)正常后減量，療程20d；靜脈注射丙種球蛋白(400-500)mg/kg，連用3d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予紅霉素(紅霉素由湖南科倫藥業(yè)有限公司)30mg/(kg·d)靜脈滴注，療程2-3周后改口服1-2周；觀察組給予阿奇霉素(浙江普洛康裕制藥有限公司)序貫治療，阿奇霉素10mg/(kg·d)靜滴，1次/d，5d為1個(gè)療程，用5d停2d，1個(gè)療程后改阿奇霉素片10mg/(kg·d)口服，3次，3d為1個(gè)療程，復(fù)3d停4d，口服1-2個(gè)療程。

三、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《實(shí)用兒科學(xué)》[5]中擬定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床療效，顯效：治療1周后臨床癥狀基本消失，咳嗽、喘息等癥狀好轉(zhuǎn)，胸片檢查顯示病灶基本吸收；有效：治療2周后臨床癥狀基本消失，咳嗽、喘息等癥狀好轉(zhuǎn)，胸片檢查顯示病灶基本吸收；無(wú)效：治療2周臨床癥狀、胸片等無(wú)明顯變化。

四、觀察指標(biāo)

①記錄兩組呼吸道癥狀消失時(shí)間、過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間；②治療前后行空腹靜脈采血4mL，采用FACSCalibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)，IMMAGE800全自動(dòng)分析儀測(cè)定免疫球蛋白IgG、IgA、IgE、IgM水平；③記錄兩組治療期間出現(xiàn)的不良用藥反應(yīng)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率為88.57%明顯高于對(duì)照組65.71%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05，(見(jiàn)表1)。

表1 兩組臨床療效比較

二、兩組呼吸道癥狀、過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間比較

觀察組呼吸道癥狀消失時(shí)間、過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05，(見(jiàn)表2)。

表2 兩組呼吸道癥狀、過(guò)敏性紫癜癥狀消失時(shí)間比較(d)

三、兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比較

兩組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無(wú)明顯差異(Pgt;0.05)，兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯上升，CD8+細(xì)胞明顯下降，治療前后組間比較差異明顯(Plt;0.05)；觀察組治療后上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有明顯差異，Plt;0.05，(見(jiàn)表3)。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比較(%)

注：①與治療前對(duì)比，Plt;0.05；②與對(duì)照組治療后對(duì)比，Plt;0.05

四、兩組治療前后免疫球蛋白比較

兩組治療前后IgG、IgM無(wú)明顯差異(Pgt;0.05)，兩組治療前IgA、IgE無(wú)明顯差異(Pgt;0.05)，倆骨折治療后均明顯下降，同組治療前后差異顯著(Plt;0.05)，觀察組治療后上述指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，(見(jiàn)表4)。

表4 兩組治療前后免疫球蛋白比較(g/L)

注：①與治療前對(duì)比，Plt;0.05；②與對(duì)照組治療后對(duì)比，Plt;0.05

五、兩組治療前后不良用藥反應(yīng)比較

觀察組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%明顯低于對(duì)照組的31.43%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05，(見(jiàn)表5)。

表5 兩組治療前后不良用藥反應(yīng)比較

討 論

HSP是臨床常見(jiàn)的血管炎疾病，占10%-22%，90%患兒年齡lt;10歲[6]。目前，HSP的發(fā)病機(jī)制不明確，流行病學(xué)研究顯示，大部分HSP患兒肺炎支原體特異抗體IgM為陽(yáng)性[7-8]。可見(jiàn)，肺炎支原體感染是HSP的重要誘因之一。肺炎支原體感染致HSP的機(jī)制可能如下：①支原體直接侵犯；②肺炎支原體與人體部分器官有相同的抗原，感染后會(huì)造成組織細(xì)胞抗原結(jié)構(gòu)改變，損害機(jī)體免疫力，造成肺外臟器官損傷。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HSP發(fā)生機(jī)體體液免疫功能異常有關(guān)[9]。免疫球蛋白是參與體液免疫的重要分子，主要由B細(xì)胞分泌。HSP屬于IgA介導(dǎo)的血管炎，與正常人相比，HSP患兒血清中IgA顯著升高。目前，臨床對(duì)HSP患兒IgG、IgM變化的結(jié)果尚有爭(zhēng)議，大部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HSP患兒血清中IgG、IgM與健康對(duì)照組兒童對(duì)比無(wú)差異[10]。IgE在人體中血清中的含量較少，但HSP患兒IgE上升明顯。

多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫在HSP中扮演重要角色[11]。T淋巴細(xì)胞亞群可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答，主要包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。CD4+細(xì)胞在局部微環(huán)境下，可由不同細(xì)胞因子誘發(fā)分化為亞群，如：輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2)，正常生理狀態(tài)下，Th1/Th2處于相對(duì)平衡狀態(tài)，但病理狀態(tài)下，Th1/Th2失衡，且以Th2占主導(dǎo)地位。有研究發(fā)現(xiàn)，HSP患兒發(fā)病期調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量減少[12]。CD8+主要包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞兩種，隨著其水平的升高，可發(fā)揮免疫抑制作用。CD4+/CD8+是反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，其處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，可維持機(jī)體正常免疫應(yīng)答，一旦比例失調(diào)，易導(dǎo)致免疫功能紊亂。

目前，臨床尚無(wú)治療小兒肺炎支原體感染致HSP的特效藥物，常給予維生素A、抗過(guò)敏藥物、增加血管張力、減輕毛細(xì)血管通透性藥物等綜合治療。以往臨床在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予紅霉素治療，可控制病情，但不良反應(yīng)較多，降低患兒的耐受性。此外，有報(bào)道指出，長(zhǎng)期使用紅霉素可能出現(xiàn)耐藥性[13]。阿奇霉素作為第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與紅霉素相比，有良好的組織滲透性，有利于提高局部用藥濃度，縮短病程；半衰周期長(zhǎng)(68-72h)，最低抑菌濃度低，可減少胃腸道反應(yīng)。本組研究中，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，癥狀改善時(shí)間短于對(duì)照組(Plt;0.05)，說(shuō)明阿奇霉素序貫治療肺炎支原體感染致HSP效果滿意。本組研究中，觀察組不良用藥反應(yīng)低于對(duì)照組(Plt;0.05)，認(rèn)為與阿奇霉素用藥劑量少有關(guān)。分析既往文獻(xiàn)，多采用阿奇霉素持續(xù)注射治療肺炎支原體感染致HSP；而張玉軍等[14]研究顯示，阿奇霉素間斷序貫治療可取得與持續(xù)用藥治療同等的效果，且不良反應(yīng)少，但本研究中未分析阿奇霉素序貫治療和持續(xù)用藥治療肺炎支原體感染致HSP效果及不良反應(yīng)，還有待進(jìn)一步探討。本組研究中，觀察組治療后T淋巴細(xì)胞亞群、IgA、IgE改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)，說(shuō)明阿奇霉素序貫聯(lián)合序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致HPS可改善機(jī)體免疫狀態(tài)。有研究表明，阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可抑制輔助T淋巴會(huì)細(xì)胞(Th2)活化，改善Th1/Th1失衡癥狀，提高機(jī)體免疫力，促使CD4+/CD8+上升[15]。張喆等采用阿奇霉素治療支原體患兒，發(fā)現(xiàn)治療后IgA較治療上升，免疫功能較治療前有所改善，本研究結(jié)果與其一致。另甘世偉等研究報(bào)道，阿奇霉素不僅可改善機(jī)體免疫，還可升高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，改善細(xì)胞免疫功能，，本研究結(jié)果與其一致。

綜上所述，阿奇霉素序貫聯(lián)合多藥治療小兒肺炎支原體感染致HSP，不僅可改善機(jī)體免疫功能，還能縮短病程，減少不良用藥反應(yīng)，療效確切。

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Clinicalstudyonazithromycinsequentialtherapycombinedwithmulti-drugsintreatmentofchildrenwithmycoplasmapneumoniaeinfectioninducedanaphylactoidpurpura

WANGZhong-tao,WANGYan,MAYun-dong
theWomenandChildrenHospitalofHainanProvince,Haikou,Hainan570206,China

ObjectiveTo investigate the effect of aazithromycin sequential therapy combined with multi-drugs in treatment of children with mycoplasma pneumoniae infection induced anaphylactoid purpura.Methods70 children with mycoplasma pneumoniae infection induced anaphylactoid purpura from May 2014 to December 2016 were selected as study subjects. The children were randomly divided into the observation group and the control group. The control group was treated with erythromycin while the observation group was treated with azithromycin sequential therapy. 1 week was 1 course of treatment and both of the two groups were treated for 3 courses. The clinical curative effect and adverse drug reactions in the two groups were evaluated. The extinction time of respiratory symptoms and HSP was recorded. The levels of T lymphocyte subsets and immunoglobulin were detected.ResultsThe effective rate in the observation group (88.57%) was significantly higher than that in the control group (65.71%) while the incidence of adverse drug reactions (11.43%) was significantly lower than that in the control group (31.43%) (Plt;0.05). After treatment, the extinction time of respiratory symptoms and HSP in the observation group was significantly shorter than that in the control group (Plt;0.05). After treatment, CD4+and CD4+/CD8+in the observation group were higher than those in the control group while CD8+, IgE and IgA were lower than those in the control group (Plt;0.05).ConclusionThe application of azithromycin sequential therapy combined with multi-drug in treatment of children with mycoplasma pneumoniae infection induced anaphylactoid purpura can improve the immune function and clinical curative effect, without significant adverse reactions.

anaphylactoid purpura; mycoplasma pneumoniae infection; azithromycin; sequential; immune function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.020

570206 海南 海口，海南省婦幼保健院藥學(xué)部

2017-05-04]