口服磷酸奧司他韋引起嚴重精神癥狀1例并文獻復習

杜方兵 楊萬春

口服磷酸奧司他韋引起嚴重精神癥狀1例并文獻復習

杜方兵 楊萬春

病例資料

患者，杜某某，男，70歲，系“咳嗽伴胸悶、發熱4天”于2014年2月7日入院。入院前5天受涼后出現咳嗽、胸悶不適，伴有發熱，體溫最高39℃，外院輸注頭孢他啶3天,癥狀無好轉。發病前1周內無禽類接觸史，無發熱病人以及禽流感病人接觸史，周圍接觸者無類似病史。既往有高血壓病史多年(口服復方降壓片)。入院時查體：T：39.6℃，P：90次/分，R：21次/分，BP：152/60mmHg，SpO290%(末梢血氧)。神志清楚，精神差。口唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，兩下肺可聞及少許濕啰音，心率90次/分，律齊，腹平軟，全腹部無壓痛，無反跳痛，生理反射存在，病理征未引出。2月7日血常規：白細胞7.54×109/L，中性粒細胞6.14×109/L，紅細胞5.00×1012/L，血紅蛋白152g/L，血小板164.0×109/L。血氣分析： pH 7.525，PaO250mmHg，PaCO226.3 mmHg，BE-1 mmol/L。02月07日胸部CT提示：兩肺多發斑片狀模糊病灶(見圖a)。入院診斷“重癥肺炎；I型呼吸衰竭”。予頭孢哌酮舒巴坦聯合阿奇霉素抗感染治療，同時行無創呼吸機輔助通氣改善患者缺氧。患者持續高熱，最高39.8℃，退熱處理后體溫控制不理想。2月9日復查胸部CT兩肺斑片狀病灶較前明顯增多，并出現雙側少量胸腔積液(見圖b)。患者病情進展迅速，咽拭子甲型流感病毒初步篩查實驗陰性。根據國家衛計委發布《2014版人感染H7N9禽流感診療方案》[1]中，關于甲型流感病毒抗原快速檢測陰性但病情快速進展及其他不明原因肺炎病例亦應使用抗病毒藥物的原則，于2月9日起加用磷酸奧司他韋75mg bid口服。2月10日夜間患者體溫逐漸下降，2月11日體溫基本正常，2月12日出現輕度譫妄，2月13日出現興奮、思維紊亂、幻覺并在病房內隨地大小便，謾罵攻擊醫護人員。行顱腦CT檢查未見異常。患者既往無精神疾病史，精神科會診后，排除了精神刺激因素，出現的精神癥狀考慮是由磷酸奧司他韋引起，故立即停藥。停藥后當天，患者情緒漸漸穩定，精神癥狀逐漸減輕，2天后精神癥狀完全消失。繼續予以無創機械通氣及對癥治療，病情穩定于2014年3月30日復查胸部CT病灶基本吸收后出院(見圖c)。后隨訪24個月未再出現過類似精神癥狀。

圖a 02月07日兩肺多發病灶 圖b 2月9日兩肺病灶較前明顯增多，并出現雙側少量胸腔積液 圖c 3月30日兩肺病灶基本吸收

討 論

磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate，商品名達菲)是神經氨酸酶抑制劑，能夠通過阻斷病毒的神經氨酸酶來阻止流感病毒侵犯呼吸道細胞。磷酸奧司他韋可以減少流感的并發癥，同時明顯減少了抗生素的使用，因此成為目前治療流感的常用藥物，也是抗禽流感病毒的有效藥物之一[2-3]。

臨床實踐中磷酸奧司他韋的副作用主要是乏力、頭痛和腹痛等[4]，但服用磷酸奧司他韋期間也出現過神經精神不良事件的報道，表現為行為異常和譫妄，且多見于兒童和青少年。本例患者為老年人，口服磷酸奧司他韋后出現神經精神異常，表現為躁狂、易怒、行為異常等。患者及其直系親屬均無神經精神類疾病病史。治療過程中使用的藥物也無容易導致精神神經障礙的藥物。停用磷酸奧司他韋，其它藥物按照原劑量及原給藥途徑繼續使用，患者行為異常等癥狀24小時內明顯好轉，48小時后完全正常。由此我們推斷磷酸奧司他韋與該患者神經精神不良事件之間存在聯系，甚至可能是導致患者行為異常的原因，但具體的機制尚不清楚。

磷酸奧司他韋是否直接引起神經精神不良事件一直存在爭議。一方面是因為流感本身可以導致的腦炎或者腦病，進而出現意識障礙和驚厥等神經精神癥狀[5]，這與磷酸奧司他韋引起的神經精神不良事件難以區分；另一方面多數患者可能存在同時服用多種藥物或者不排除合并癔癥等其它情況。早期有關磷酸奧司他韋引起神經精神不良事件的報道主要見于日本，例如2005年至2007年日本報道了多起16歲以下兒童服用奧司他韋后出現神經精神不良反應，表現為譫妄、幻覺、精神錯亂、行為異常、驚厥等，甚至導致12名青少年死亡。不過近來也有英國等國家報道兒童服用磷酸奧司他韋后出現輕度神經精神障礙[6]。2008年Toovey S等學者分析了主要來自日本、美國和其它地區共計2466例不良反應報告，發現出現神經精神不良事件的具體情況如下：日本兒童99例/100萬例，日本成人28例/100萬例，美國兒童19例/100萬例，美國成人8例/100萬例。16歲以下的兒童比成人更易發生(兒童1808例/2218例，成人658例/833例)，且通常出現在開始使用磷酸奧司他韋的最初48小時內；神經精神不良事件主要表現為行為異常(1160例，38.0%)和譫妄(661例，21.7%)。上述數據說明應用磷酸奧司他韋過程中的確可能出現神經精神不良事件，但該學者認為這并不高于磷酸奧司他韋三期臨床試驗時報道的輕度神經精神不良事件的發生率，同時動物實驗也證實磷酸奧司他韋在腦組織中濃度低，不存在致使神經精神不良事件發生的機制[7]。其他學者同樣發現使用磷酸奧司他韋的流感患者組，神經精神不良事件發生率不高于未使用患者組[8]。隨著對磷酸奧司他韋的深入研究，上述觀點遭到了質疑。Jefferson T等學者分析2.4萬人的臨床試驗結后認為磷酸奧司他韋只是緩解流感的癥狀，作為預防藥物使用時，磷酸奧司他韋會增加精神障礙的風險[9]。近期也有研究證實幼年大鼠腦組織內奧司他韋的濃度遠高于成年大鼠，同時提出如果相同情況發生在人類的話，這可能就是兒童和青少年使用磷酸奧司他韋后容易出現神經精神事件的原因[10]。因此我們推測使用磷酸奧司他韋是否出現神經精神不良事件與人種及年齡有關，這可能是因為磷酸奧司他韋在體內各個組織器官的濃度存在個體差異性，但有待進一步驗證。

總之，使用磷酸奧司他韋期間的確可能出現神經精神不良事件，但是否與磷酸奧司他韋直接相關尚需進一步證實。值得注意的是，磷酸奧司他韋使用期間應警惕可能出現的神經精神不良事件。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.053

230011 安徽 合肥， 合肥市第二人民醫院呼吸內科

2017-04-20]