當前在線清洗裝置（CIP）運行管理中若干問題的探討

茍東東

（楊凌金海生物技術有限公司，陜西 咸陽 712100）

當前在線清洗裝置（CIP）運行管理中若干問題的探討

茍東東

（楊凌金海生物技術有限公司，陜西 咸陽 712100）

我國自“七五”計劃30多年來，在細胞培養反應器、微載體、培養過程及工藝和無血清培養技術方面的研發取得了長足進步。隨著中國新版GMP實施，百升、千升甚至上萬升工業規模化細胞反應器的出現，控制半成品、成品質量風險顯得至關重要。必須淘汰以往的人工清洗和半自動清洗方式，為了大幅度減少人力成本和差錯，減少生產過程中潛在的質量風險，所以，引進采用可靠的CIP清洗系統來有效去除微生物繁殖需要的有機物，將設備中的微生物污染控制在一定范圍內。對實際工作中運行管理CIP系統的多個問題進行了探討，并對CIP系統的影響因素和運行特點進行了較為詳細、系統的闡述，總結了實際運行管理過程中應注意的問題。

在線清洗裝置（CIP）；清洗效果；運行管理；循環加熱

在線清洗裝置（CIP）是20世紀50年代美國乳品行業廣泛應用的清洗技術，是指不拆卸設備或元件在密閉的條件下，用一定溫度和濃度的清洗液，采用清洗裝置使之與表面接觸洗凈的方法。近年來，由于細胞培養方式的大規模應用，為了滿足其設備（罐體、管道等）及包括整個生產線在無須人工拆卸或打開，在閉合回路中清洗的需求，CIP系統被廣泛地應用于該領域。但該技術仍然存在一些問題，且這些問題依然影響著CIP裝置運行的穩定性和可靠性。所以，繼續對CIP裝置運行管理中存在的問題進行了研究，也有助于我國醫藥行業的發展進步。

1 CIP清洗系統基本工藝流程及組成

1.1 CIP清洗系統基本工藝流程

CIP系統基本工藝流程：純水罐初洗→堿水罐循環加熱→純水罐循環沖洗→注射水終端清洗→空壓吹掃等工藝流程；HLC實時監控系統pH、電導率、壓力、溫度等運行狀態，記錄并存儲數據，以及自檢、互鎖、報警，以防止清洗過程中對其他系統造成污染。CIP系統示意圖如圖1所示。

1.2 CIP清洗系統基本組成

1.2.1 儲罐及清洗液儲罐

一般采用316L不銹鋼制作，內部圓角過渡，焊接而成，設計過程中符合ASME-BPE規范要求。

1.2.2 管道

連接CIP罐與待洗設備的管道管路系統的設計應減少快捷式衛生級卡盤連接以減少清洗死角，每個閥的開啟由計算機自動控制。清洗管路可分為輸送管系統和回流系統，它們連接CIP清洗站與待清洗設備，組成清洗回路，管路的連接最好采用焊接。

1.2.3 泵

輸送泵與回流泵一般采用離心泵，離心泵的流量、揚程及具體噸位由管道長度及高度及被清洗罐體大小而定。

1.2.4 閥

CIP所涉及閥門均采用氣動隔膜閥，每個閥的開啟均由計算機自動控制的。

1.2.5 熱交換器

雙管板換熱器具有結構可靠簡單、適應性強、清洗較為方便、處理量大、能承受高溫和高壓等優點，換熱器內無死角、無污染，易于清洗，占地小，易安裝，是一種技術成熟，已標準化的換熱設備，符合醫藥行業GMP要求，也是一種理想的醫藥工業傳熱設備。

1.2.6 液位控制

雙聯式罐體分別裝有E+H差壓式液位計，通過HLC實時監控系統與罐體進料閥互鎖，當液位低于設置液位時，氣動閥門開啟罐體補料；當液位高于設置液位時，停止進料。

圖1 CIP系統示意圖

1.2.7 洗球（CIP罐及產品罐）

清洗噴頭安裝在被清洗的罐體內，清洗時，清洗液按工藝要求從噴頭的噴孔噴出，對容器進行沖洗，如圖2所示。

1.2.8 監控、數據存儲、安全報警

監控歷史曲線、歷史數據、操作記錄、工藝流程等。數據存儲可對溫度、壓力、流量、電導率、pH值等監控，并進行參數備份，從而滿足自檢或GMP認證復查。設備操作錯誤或出現故障時，設備采用聲光提醒模式；多級密碼管理有利于系統管理，避免差錯發生。

圖2 罐體噴淋示意圖

2 影響CIP系統清洗效果的因素

2.1 清洗劑品種與濃度

2.1.1 清洗劑

應具有不腐蝕設備、溶解殘留物、本身易清除等特點；化學清洗劑可根據污垢的性質、用量、水質、機械材質、清洗方法及成本等加以選用，比如水、純化水、注射用水、酸、堿、殺菌劑等。筆者公司用于CIP清洗細胞培養用生物反應器主要針對有機物，所以，清洗劑主要為純化水、注射用水及堿液。

2.1.2 濃度

堿與脂肪發生皂化反應，并將蛋白質反應成可溶性物質，從而可以被水溶解。應注意的是，提高洗液濃度可以促進洗液與污物間的化學作用力，提升清洗效果；濃度過高會造成資源浪費，并產生反效果或副作用，比如腐蝕等。

2.2 水的硬度

水的硬度越高，清洗效果越差，因為水中的鈣離子、鎂離子會與清洗劑中的化學基團形成難溶化合物，導致清洗困難，比如CA2++OH-→CA（OH）2加入保護劑可以消除這種作用，國內廠家所涉及CIP中的水質基本上來源于各自公司的水處理間，用樹脂對其進行軟化處理等一系列處理措施以達到新版藥典關于純化水的相關標準。

2.3 清洗溫度偏差

溫度上升可以改變污物和清洗液的物理特性（溶解度增加、黏度下降）而提高清洗速率；溫度過高可能導致污物性質的改變，使污物與設備表面間的結合力提高阻礙清洗進行；在60℃左右清洗效果最好。

2.4 清洗時間錯誤

要使每一段清洗操作發揮最大的清潔效果，一定要有適當的作用時間，根據各公司的CIP自動化程度決定，因為有些廠家CIP管路較長，罐體末端并未安裝流量傳感器，清洗劑尚未與設備接觸產生清洗作用，HLC控制計時已經開始，清洗時長大大折扣。

2.5 清洗液流速不穩定

CIP清洗是集熱作用、機械作用、界面活性作用、化學作用、溶解作用等共同作用的結果，有些廠家在制訂URS時為了避免罐體積液，將罐體液位和CIP中離心泵進行互鎖。當罐體液位達到設定值時，離心泵停止運轉；當罐體液位低于設定值時，離心泵開啟。但如果CIP進液管路過長，液位響應時間過短，易造成流速不穩，對清洗劑噴淋容器表面的沖擊力產生影響。

2.6 內表面污物的吸附力強

不銹鋼罐體在使用后應盡量立即清洗，因為干后會增加有機物與罐體的接觸強度，同樣清洗程序下增加清洗不徹底的風險，并為后續消毒及培養使用埋下隱患。

2.7 粗糙度不符合要求

與制品接觸的罐體表面一般采用316 L不銹鋼制作，要求內表面粗糙度R＜0.5，內部圓角過渡，焊接而成，設計過程中符合行業規范，避免形成死角。

3 存在的問題

3.1 電導率不合格

罐體運行CIP示意圖如圖3所示。

圖3 罐體運行CIP示意圖

電導率作為罐體是否清洗徹底的重要指標，CIP系統在設計之初便在出液口和回液口安裝有電導率在線檢測裝置，CIP在使用運行過程中如果出現電導率異常升高超出企業內控線，則應查看CIP出液口電導率是否正常，如果正常，則延長CIP清洗時間，直至回液口電導率值正常方可進行下一步；如果升高，則純化水儲罐水質不合格，應立即停止CIP清洗操作，排掉水罐異常水質，并重新注水。

成水罐電導率升高的原因有以下2個：①水罐水質長時間未更換，導致微生物滋生等。②管道設計存在問題。大規模培養過程中，CIP進液管路較長容易造成“虹吸現象”，即堿液清洗完成轉換成儲罐純水進行清洗時，管路中的殘留堿液會回流至純水灌中。有些廠家會在堿液清洗與純水清洗之間添加一步空壓吹掃，從而解決問題。

3.2 罐體積水

CIP過程中罐體是否積水是檢測CIP成功與否的重要指標，罐底形成積液不利于噴淋，進而影響清洗效果，針對大規模細胞培養所涉及反應器規格多樣化，很難做到不積水，所以，在使用CIP過程中應不定時通過人孔觀察罐體內部情況通過調節罐內壓力而減少罐內積水。CIP中離心泵一般與罐體液位互鎖，當罐體液位高于設定值時，離心泵停止運行，CIP停止噴淋；當液位低于設定液位時，離心泵啟動，CIP啟動噴淋。此時，罐體由于自吸泵持續運轉的原因，罐體沒有積液，且已經清空。由于自吸泵前端裝有流量保護裝置，所以，自吸泵已經停止。罐體積液通常的解決辦法為：通過設置讓離心泵持續運轉，打開旁路，讓自吸泵運轉，關閉旁路調節離心泵壓力，從而達到相對平衡的狀態。

3.3 死角的處理

罐體的死角位于人孔及攪拌槳背面等，是噴淋效果很難到達的部位，特別是攪拌槳背面。在大規模培養和連續化生產中，安排人員周期性對該部位用消毒液擦拭不失為一種方法，或將噴淋裝置置于攪拌槳之下；或采購比較先進的伸縮性噴淋裝置，比如Niro公司生產的可伸縮性CIP噴嘴。

3.4 CIP運行清洗程序過程中存在的問題

確定CIP運行清洗程序過程中存在的問題一方面有利于提高清洗效率，節省成本，滿足制藥企業的清洗要求；另一方面，清洗質量對半成品質量影響很大，一旦清洗失敗，在后續SIP中易形成死角，造成滅菌失敗，對制品安全構成威脅，造成浪費。

4 結束語

現如今，醫藥行業使用CIP設備已經非常普遍，但由于醫藥行業的產品質量關乎著人們的生命健康，必須重視清洗設備，所以，應嚴格按照相關SOP規范操作，并注意對裝置的保養和定期校驗，這樣有助于延長設備的使用壽命。同時，也可以保障產品質量，提高生產效率和產品質量。

［1］于穎，田耀華，黃娟.在線清洗（CIP）新技術及設備［J］.中國制藥裝備，54（02）.

［2］何國強.制藥流體工藝實施手冊［M］.北京：化學工業出版社，2013.

茍東東（1989—），男，研究方向為細胞大規模培養。

〔編輯：張思楠〕

TU83

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2017.23.089

2095－6835（2017）23－0089－03